Comparación de Aliskiren vs Controles Negativos en Rigidez Aórtica en Pacientes con MFS

Diseño del estudio y población del estudio El diseño del estudio fue un estudio de intervención prospectivo aleatorizado en un solo centro. Se realizó un proceso de aleatorización para asignar a los participantes al grupo de tratamiento con aliskiren o al grupo de control negativo en un diseño abierto. La duración del período de estudio fue de 24 semanas como marco de tiempo para el tratamiento. La duración del tratamiento se decidió en base a estudios previos utilizando el inhibidor RAS 13,25. Aliskiren se administró a los pacientes del grupo de tratamiento en una dosis oral de 150-300 mg por día. La administración del medicamento comenzó después de un estudio basal con una dosis de 150 mg de aliskiren, que se escaló a 300 mg de aliskiren a las 4 semanas después de evaluar la tolerabilidad y la presencia de efectos adversos como angioedema, síntomas gastrointestinales, erupción cutánea, gota, hipotensión y piedras renales Los pacientes dejaron de tomar aliskiren si se desarrollaron eventos adversos graves como angioedema o reacciones alérgicas definitivamente relacionadas con el medicamento. Se consideró la reducción de la dosis en casos con desarrollo de hiperpotasemia, elevación de la creatinina sérica al doble del valor inicial, hipotensión sintomática, gota o cálculos renales. La reducción de la dosis a 150 mg después de la escalada se realizó según la decisión de los investigadores si el paciente se quejaba de molestias y efectos secundarios que probablemente estaban relacionados con el medicamento.

Los pacientes con MFS fueron reclutados en el Samsung Medical Center desde noviembre de 2009 hasta octubre de 2014. Todos los pacientes recibían atenolol como tratamiento estándar con bloqueadores beta. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio, que fue aprobado por el Comité de Ética del Centro Médico Samsung. Este ensayo está registrado en ClinicalTrial.gov. (Identificador: NCT01715207) Los criterios de inclusión fueron de 14 a 55 años de edad, un diagnóstico de MFS según los criterios de Ghent, tratamiento con bloqueadores beta durante al menos 3 meses y sin tratamiento crónico con inhibidores de RAS (es decir, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o inhibidores de la ECA) para 90 días antes de la selección. Los criterios de exclusión fueron antecedentes médicos de cirugía y/o disección aórtica, enfermedad valvular significativa que requería cirugía, dimensión de la raíz aórtica > 5,0 cm, disfunción renal (creatinina > límite superior normal), embarazo o embarazo planeado dentro de los 12 meses previos al ingreso al estudio o mama actual alimentación, estenosis conocida de la arteria renal, hipersensibilidad al aliskireno o a cualquiera de los excipientes, elevación de la creatinina sérica durante el seguimiento (> 30 % del valor inicial), diarrea que provoca deshidratación grave, aparición de gota o cálculos en el uréter, hipotensión sintomática (sangre sistólica presión arterial < 90 mmHg con síntomas), hiperpotasemia y tratamiento concomitante con ciclosporina A.

Seguimiento y resultados Todos los pacientes incluidos fueron seguidos clínicamente para controlar los efectos adversos de angioedema, síntomas gastrointestinales, erupción cutánea, gota, hipotensión y cálculos renales en el examen inicial, 1 semana, 4 semanas, 8 semanas, 16 semanas y 24 semanas. En el mismo período se recogieron los siguientes datos de laboratorio: potasio, electrocardiograma, creatinina, ácido úrico y análisis de orina. La evaluación ecocardiográfica, las mediciones tonométricas periféricas de la VOP periférica, la presión arterial aórtica central y el índice de aumento, las imágenes de resonancia magnética cardíaca (IRM cardíaca) y los biomarcadores se analizaron al inicio del estudio y después de 24 semanas de tratamiento.

Se recopiló información de seguridad, incluidos todos los eventos adversos y todos los eventos adversos graves. Se requirió completar un formulario de eventos adversos graves para todos los eventos adversos graves que ocurrieron durante el período de estudio. Los investigadores evaluaron todos los eventos adversos graves y los informaron al departamento de seguridad de Novartis en un plazo de 24 horas.

El punto final primario fue la distensibilidad de la aorta central por resonancia magnética cardíaca a las 24 semanas, informada como el cambio durante el período de 24 semanas después de la aleatorización. Los criterios de valoración secundarios fueron la VOP aórtica central por resonancia magnética cardíaca, el cambio en la presión arterial aórtica central (en adelante, PA aórtica), el índice de aumento, la VOP periférica por tonometría, el diámetro de la raíz aórtica por ecocardiografía, la gravedad de la regurgitación aórtica por ecocardiografía y la disección/rotura /operación de aneurisma.

Imágenes cardiovasculares: ecocardiografía y RM cardíaca RM cardíaca La RM cardíaca se realizó con un escáner de 1,5 Tesla (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemania). Los diámetros aórticos se midieron en cuatro niveles de referencia: nivel 1, la aorta ascendente al nivel de la bifurcación de la arteria pulmonar; el nivel 2, la aorta torácica descendente superior a la altura de la bifurcación de la arteria pulmonar; el nivel 3, la aorta torácica descendente inferior a la altura del diafragma; nivel 4, la aorta abdominal justo por encima de la bifurcación ilíaca. También se realizaron imágenes de cine a los mismos niveles para medir la rigidez aórtica.

Análisis de resonancia magnética cardíaca: distensibilidad aórtica central y VOP de la aorta central Los análisis de las resonancias magnéticas se realizaron utilizando un software comercial (Argus versión 4.02, Siemens Medical Systems, Alemania) por observadores experimentados que desconocían la información del paciente. Para medir la distensibilidad aórtica central, se midieron las áreas transversales sistólica y diastólica mediante el contorno manual de la aorta a través del ciclo cardíaco en la imagen de cine. La distensibilidad en las cuatro regiones se calculó como la media de los valores obtenidos de la siguiente ecuación: Distensibilidad = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3mm/Hg), donde Amax es la máxima (sistólica ) área aórtica, Amin es el área aórtica mínima (diastólica), Pmax es la presión arterial sistólica (PAS) y Pmin es la presión arterial diastólica (PAD). La presión arterial aórtica central medida de forma no invasiva por SphygmoCor se utilizó para la presión arterial sistólica y diastólica.

La PWV aórtica se midió de acuerdo con el método bien validado usando MRI 19. A partir de las resonancias magnéticas codificadas por velocidad, los contornos aórticos se detectaron automáticamente y se ajustaron manualmente en cada área de corte a lo largo del ciclo cardíaco. El tiempo de tránsito entre las curvas de flujo de cada región de la aorta se determinó desde el punto medio de la pendiente ascendente sistólica en la curva de flujo versus tiempo 26-28. Las pendientes ascendentes se identificaron dibujando una línea entre los puntos de 40 % y 60 % de velocidad máxima en la forma de onda. La distancia entre cada nivel aórtico se midió en imágenes de sangre negra usando una línea curva a lo largo del centro de la aorta. Con base en estos datos, se calculó el PWV regional como la relación entre la distancia entre niveles y las diferencias de tiempo entre la llegada de la onda de pulso a cada nivel. La PWV se midió en dos regiones: la aorta proximal (PWV proximal entre el nivel 1 y el nivel 2) y toda la aorta (PWV-total entre el nivel 1 y el nivel 4).