Confronto tra Aliskiren e controlli negativi sulla rigidità aortica nei pazienti con MFS

Disegno dello studio e popolazione dello studio Il disegno dello studio era uno studio di intervento prospettico randomizzato in un unico centro. È stato eseguito un processo di randomizzazione per assegnare i partecipanti al gruppo di trattamento con aliskiren o al gruppo di controllo negativo in un progetto in aperto. La durata del periodo di studio è stata di 24 settimane come periodo di tempo per il trattamento. La durata del trattamento è stata decisa sulla base di studi precedenti che utilizzavano l'inibitore RAS13,25. Aliskiren è stato somministrato ai pazienti nel gruppo di trattamento a una dose orale di 150-300 mg al giorno. La somministrazione del farmaco è iniziata dopo uno studio di riferimento con una dose di 150 mg di aliskiren, che è stata aumentata a 300 mg di aliskiren a 4 settimane dopo la valutazione della tollerabilità e la presenza di effetti avversi come angioedema, sintomi gastrointestinali, eruzione cutanea, gotta, ipotensione e calcoli renali. I pazienti hanno interrotto l'assunzione di aliskiren se si sono sviluppati eventi avversi gravi come angioedema o reazioni allergiche sicuramente correlate al farmaco. La riduzione della dose è stata presa in considerazione nei casi con sviluppo di iperkaliemia, aumento della creatinina sierica al doppio del valore basale, ipotensione sintomatica, gotta o calcoli renali. La riduzione della dose a 150 mg dopo l'escalation è stata eseguita su decisione degli investigatori se il paziente lamentava disagio ed effetti collaterali che erano probabilmente correlati al farmaco.

I pazienti affetti da MFS sono stati reclutati presso il Samsung Medical Center da novembre 2009 a ottobre 2014. Tutti i pazienti stavano ricevendo atenololo come terapia β-bloccante standard. Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto a partecipare allo studio, che è stato approvato dal comitato etico del Samsung Medical Center. Questo studio è registrato su ClinicalTrial.gov. (Identificativo: NCT01715207) I criteri di inclusione erano età compresa tra 14 e 55 anni, diagnosi di MFS secondo i criteri di Ghent, trattamento con β-bloccanti per almeno 3 mesi e nessuna terapia cronica con inibitori del RAS (cioè bloccanti del recettore dell'angiotensina II o ACE-inibitori) per 90 giorni prima dello screening. I criteri di esclusione erano precedente storia medica di chirurgia e/o dissezione aortica, malattia valvolare significativa che richiedeva un intervento chirurgico, dimensione della radice aortica > 5,0 cm, disfunzione renale (creatinina > limite normale superiore), gravidanza o gravidanza pianificata entro 12 mesi dall'ingresso nello studio o seno in corso alimentazione, stenosi nota dell'arteria renale, ipersensibilità ad aliskiren o ad uno qualsiasi degli eccipienti, aumento della creatinina sierica durante il follow-up (> 30% del basale), diarrea con conseguente grave disidratazione, sviluppo di gotta o calcolosi ureterale, ipotensione sintomatica (sangue sistolico pressione <90 mmHg con sintomi), iperkaliemia e trattamento concomitante con ciclosporina A.

Follow-up e risultati Tutti i pazienti inclusi sono stati seguiti clinicamente per monitorare gli effetti avversi di angioedema, sintomi gastrointestinali, rash, gotta, ipotensione e calcoli renali all'esame iniziale, 1 settimana, 4 settimane, 8 settimane, 16 settimane e 24 settimane. Nello stesso periodo sono stati raccolti i seguenti dati di laboratorio: potassio, elettrocardiogramma, creatinina, acido urico e analisi delle urine. La valutazione ecocardiografica, le misurazioni tonometriche periferiche del PWV periferico, la pressione arteriosa aortica centrale e l'indice di aumento, la risonanza magnetica cardiaca (MRI cardiaca) e i biomarcatori sono stati analizzati al basale e dopo 24 settimane di trattamento.

Sono state raccolte informazioni sulla sicurezza, inclusi tutti gli eventi avversi e tutti gli eventi avversi gravi. La compilazione di un modulo di eventi avversi gravi era richiesta per tutti gli eventi avversi gravi verificatisi durante il periodo di studio. Tutti gli eventi avversi gravi sono stati valutati dagli investigatori e segnalati al banco sicurezza di Novartis entro 24 ore.

L'endpoint primario era la distensibilità dell'aorta centrale mediante risonanza magnetica cardiaca a 24 settimane, riportata come variazione nel periodo di 24 settimane dopo la randomizzazione. Gli endpoint secondari erano PWV aortico centrale mediante risonanza magnetica cardiaca, variazione della pressione arteriosa aortica centrale (di seguito, PA aortica), indice di aumento, PWV periferico mediante tonometria, diametro della radice aortica mediante ecocardiografia, gravità del rigurgito aortico mediante ecocardiografia e dissezione/rottura /operazione di aneurisma.

Imaging cardiovascolare - ecocardiografia e risonanza magnetica cardiaca Risonanza magnetica cardiaca La risonanza magnetica cardiaca è stata eseguita utilizzando uno scanner da 1,5 Tesla (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germania). I diametri aortici sono stati misurati a quattro livelli di riferimento: livello 1, l'aorta ascendente a livello della biforcazione dell'arteria polmonare; livello 2, l'aorta toracica discendente superiore a livello della biforcazione dell'arteria polmonare; livello 3, l'aorta toracica discendente inferiore a livello del diaframma; livello 4, l'aorta addominale appena sopra la biforcazione iliaca. Anche l'imaging cinematografico è stato eseguito agli stessi livelli per misurare la rigidità aortica.

Analisi della risonanza magnetica cardiaca - distensibilità dell'aorta centrale e PWV dell'aorta centrale Le analisi della risonanza magnetica sono state eseguite utilizzando un software commerciale (Argus versione 4.02, Siemens Medical Systems, Germania) da osservatori esperti che erano all'oscuro delle informazioni sul paziente. Per misurare la distensibilità dell'aorta centrale, le aree della sezione trasversale sistolica e diastolica sono state misurate mediante il contorno manuale dell'aorta attraverso il ciclo cardiaco sull'immagine cine. La distensibilità nelle quattro regioni è stata calcolata come media dei valori ottenuti dalla seguente equazione: Distensibilità = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3mm/Hg), dove Amax è il massimo (sistolico ) area aortica, Amin è l'area aortica minima (diastolica), Pmax è la pressione sanguigna sistolica (SBP) e Pmin è la pressione sanguigna diastolica (DBP). La pressione sanguigna dell'aorta centrale misurata in modo non invasivo da SphygmoCor è stata utilizzata per la pressione sanguigna sistolica e diastolica.

La PWV aortica è stata misurata secondo il metodo ben validato utilizzando la risonanza magnetica 19. Dalle risonanze magnetiche codificate in velocità, i contorni aortici sono stati rilevati automaticamente e regolati manualmente in ciascuna area della sezione durante il ciclo cardiaco. Il tempo di transito tra le curve di flusso di ciascuna regione dell'aorta è stato determinato dal punto medio della salita sistolica sulla curva flusso/tempo 26-28. Le salite sono state identificate tracciando una linea tra i punti di velocità massima del 40% e del 60% sulla forma d'onda. La distanza tra ciascun livello aortico è stata misurata su immagini di sangue nero utilizzando una linea curva lungo il centro dell'aorta. Sulla base di questi dati, il PWV regionale è stato calcolato come il rapporto tra la distanza tra i livelli e le differenze di tempo tra l'arrivo dell'onda del polso a ciascun livello. Il PWV è stato misurato in due regioni: l'aorta prossimale (PWV prossimale tra il livello 1 e il livello 2) e l'intera aorta (PWV-totale tra il livello 1 e il livello 4).