Porównanie aliskirenu i kontroli negatywnych dotyczących sztywności aorty u pacjentów z MFS

Projekt badania i badana populacja Projekt badania był prospektywnym randomizowanym badaniem interwencyjnym w jednym ośrodku. Przeprowadzono proces randomizacji, aby przypisać uczestników do grupy leczonej aliskirenem lub do grupy kontroli negatywnej w projekcie otwartym. Czas trwania badania wynosił 24 tygodnie jako ramy czasowe leczenia. Czas trwania leczenia ustalono na podstawie wcześniejszych badań z zastosowaniem inhibitora RAS 13,25. Aliskiren podawano pacjentom w grupie leczonej w dawce doustnej 150-300 mg na dobę. Podawanie leku rozpoczęto po badaniu podstawowym z dawką 150 mg aliskirenu, którą zwiększono do 300 mg aliskirenu po 4 tygodniach od oceny tolerancji i obecności działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy, objawy żołądkowo-jelitowe, wysypka, dna moczanowa, niedociśnienie i kamienie nerkowe. Pacjenci przerywali przyjmowanie aliskirenu, jeśli wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane, takie jak obrzęk naczynioruchowy lub reakcje alergiczne, zdecydowanie związane z lekiem. Zmniejszenie dawki rozważano w przypadku wystąpienia hiperkaliemii, dwukrotnego zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy, objawowego niedociśnienia tętniczego, dny moczanowej lub kamieni nerkowych. Zmniejszenie dawki do 150 mg po eskalacji odbywało się na podstawie decyzji badaczy, jeśli pacjent skarżył się na dyskomfort i działania niepożądane, które prawdopodobnie były związane z lekiem.

Pacjenci z MFS byli rekrutowani w Samsung Medical Center od listopada 2009 do października 2014. Wszyscy pacjenci otrzymywali atenolol jako standardowe leczenie β-blokerem. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu, która została zatwierdzona przez Komisję Etyczną Samsung Medical Center. Ta próba jest zarejestrowana na stronie ClinicalTrial.gov. (Identyfikator: NCT01715207) Kryteria włączenia obejmowały wiek od 14 do 55 lat, rozpoznanie MFS według kryteriów Gandawy, leczenie β-adrenolitykiem przez co najmniej 3 miesiące oraz brak przewlekłego leczenia inhibitorami RAS (tj. blokerami receptora angiotensyny II lub inhibitorami ACE) 90 dni przed badaniem. Kryteriami wykluczającymi były wcześniejsza operacja i/lub rozwarstwienie aorty, istotna wada zastawkowa wymagająca operacji, wymiar pnia aorty > 5,0 cm, dysfunkcja nerek (kreatynina > górna granica normy), ciąża lub planowana ciąża w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania lub aktualna pierś karmienie, stwierdzone zwężenie tętnicy nerkowej, nadwrażliwość na aliskiren lub którąkolwiek substancję pomocniczą, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy podczas obserwacji (> 30% wartości wyjściowej), biegunka prowadząca do ciężkiego odwodnienia, rozwój dny moczanowej lub kamicy moczowodu, objawowe niedociśnienie (skurczowe ciśnienie <90 mmHg z objawami), hiperkaliemia i jednoczesne leczenie cyklosporyną A.

Dalsza obserwacja i wyniki Wszyscy włączeni pacjenci byli obserwowani klinicznie w celu monitorowania działań niepożądanych obrzęku naczynioruchowego, objawów żołądkowo-jelitowych, wysypki, dny moczanowej, niedociśnienia i kamicy nerkowej podczas wstępnego badania, 1 tydzień, 4 tygodnie, 8 tygodni, 16 tygodni i 24 tygodnie. W tym samym okresie zebrano następujące dane laboratoryjne: potas, elektrokardiogram, kreatynina, kwas moczowy i analiza moczu. Na początku leczenia i po 24 tygodniach leczenia analizowano ocenę echokardiograficzną, obwodowe pomiary tonometryczne obwodowego PWV, ciśnienie krwi w centralnej aorcie i wskaźnik augmentacji, obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego serca (MRI serca) oraz biomarkery.

Zebrano informacje dotyczące bezpieczeństwa, w tym wszystkie zdarzenia niepożądane i wszystkie poważne zdarzenia niepożądane. Wypełnienie formularza poważnego zdarzenia niepożądanego było wymagane w przypadku wszystkich poważnych zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły w okresie badania. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane zostały ocenione przez badaczy i zgłoszone do działu bezpieczeństwa Novartis w ciągu 24 godzin.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było rozciągnięcie centralnej aorty w MRI serca po 24 tygodniach, zgłaszane jako zmiana w okresie 24 tygodni po randomizacji. Drugorzędowymi punktami końcowymi były PWV centralnej aorty stwierdzone MRI serca, zmiana ciśnienia krwi w centralnej aorcie (dalej BP aorty), wskaźnik augmentacji, obwodowa PWV stwierdzona tonometrią, średnica pnia aorty stwierdzona echokardiograficznie, nasilenie niedomykalności aortalnej stwierdzona echokardiograficznie oraz rozwarstwienie/pęknięcie /operacja tętniaka.

Obrazowanie układu sercowo-naczyniowego – echokardiografia i MRI serca MRI serca MRI serca wykonano za pomocą skanera 1,5-Tesla (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Niemcy). Średnice aorty mierzono na czterech charakterystycznych poziomach: poziom 1, aorta wstępująca na poziomie rozwidlenia tętnicy płucnej; poziom 2, aorta piersiowa zstępująca górna na poziomie rozwidlenia tętnicy płucnej; poziom 3, aorta piersiowa zstępująca dolna na poziomie przepony; poziom 4, aorta brzuszna tuż nad rozwidleniem biodrowym. Obrazowanie Cine wykonano również na tych samych poziomach, aby zmierzyć sztywność aorty.

Analiza MRI serca — rozciągliwość centralnej aorty i PWV centralnej aorty Analizy MRI zostały przeprowadzone przy użyciu komercyjnego oprogramowania (Argus wersja 4.02, Siemens Medical Systems, Niemcy) przez doświadczonych obserwatorów, którzy nie znali informacji o pacjencie. Aby zmierzyć rozciągliwość centralnej aorty, zmierzono pola przekroju skurczowego i rozkurczowego poprzez ręczne obrysowanie aorty podczas cyklu pracy serca na obrazie kinowym. Rozciągliwość w czterech regionach obliczono jako średnią wartości uzyskanych z następującego równania: Rozciągliwość = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3mm/Hg), gdzie Amax jest maksymalną (skurczową ) obszar aorty, Amin to minimalny (rozkurczowy) obszar aorty, Pmax to skurczowe ciśnienie krwi (SBP), a Pmin to rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP). Do pomiaru ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wykorzystano ciśnienie krwi w centralnej aorcie mierzone nieinwazyjnie za pomocą SphygmoCor.

PWV aorty mierzono zgodnie z dobrze zwalidowaną metodą przy użyciu MRI 19. Z MRI zakodowanych z prędkością, kontury aorty zostały automatycznie wykryte i ręcznie dostosowane w każdym obszarze przekroju w całym cyklu pracy serca. Czas przejścia między krzywymi przepływu w każdym obszarze aorty określono na podstawie punktu środkowego skurczowego nachylenia w górę na krzywej przepływu w funkcji czasu 26-28. Zbocza wznoszące zostały zidentyfikowane przez narysowanie linii między punktami 40% i 60% maksymalnej prędkości na przebiegu. Odległość między każdym poziomem aorty mierzono na obrazach czarnej krwi, stosując zakrzywioną linię wzdłuż środka aorty. Na podstawie tych danych obliczono regionalną PWV jako stosunek odległości między poziomami i różnic czasowych między nadejściem fali tętna na każdym poziomie. PWV mierzono w dwóch regionach: proksymalnej części aorty (proksymalna PWV między poziomem 1 a poziomem 2) i całej aorty (całkowita PWV między poziomem 1 a poziomem 4).