Sammenligning af Aliskiren vs negative kontroller på aorta-stivhed hos patienter med MFS

Undersøgelsesdesign og undersøgelsespopulation Undersøgelsesdesignet var et prospektivt randomiseret interventionsstudie i et enkelt center. En randomiseringsproces blev udført for at tildele deltagere til enten aliskiren-behandlingsgruppen eller den negative kontrolgruppe i et åbent design. Varigheden af ​​undersøgelsesperioden var 24 uger som tidsramme for behandling. Behandlingsvarigheden blev besluttet baseret på tidligere undersøgelser med RAS-hæmmer 13,25. Aliskiren blev givet til patienter i behandlingsgruppen i en oral dosis på 150-300 mg dagligt. Medicinadministrering startede efter en baseline undersøgelse med en dosis på 150 mg aliskiren, som blev eskaleret til 300 mg aliskiren 4 uger efter evaluering af tolerabilitet og tilstedeværelsen af ​​bivirkninger som angioødem, gastrointestinale symptomer, udslæt, gigt, hypotension og nyresten. Patienterne holdt op med at tage aliskiren, hvis der udviklede sig alvorlige bivirkninger såsom angioødem eller allergiske reaktioner, der definitivt var relateret til medicinen. Dosisreduktion blev overvejet i tilfælde med udvikling af hyperkaliæmi, forhøjelse af serumkreatinin til to gange baseline, symptomatisk hypotension, gigt eller nyresten. Dosisreduktion til 150 mg efter optrapning blev udført efter undersøgelsens beslutning, hvis patienten klagede over ubehag og bivirkninger, der sandsynligvis var relateret til medicinen.

MFS-patienter blev rekrutteret på Samsung Medical Center fra november 2009 til oktober 2014. Alle patienter fik atenolol som standard β-blokkerbehandling. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen, som blev godkendt af Samsung Medical Center Ethics Committee. Dette forsøg er registreret på ClinicalTrial.gov. (Identifier: NCT01715207) Inklusionskriterier var alder 14 til 55 år, en diagnose af MFS efter Gent-kriterier, β-blokkerbehandling i mindst 3 måneder og ingen kronisk RAS-hæmmerbehandling (dvs. angiotensin II-receptorblokkere eller ACE-hæmmere) for 90 dage før screening. Eksklusionskriterier var tidligere sygehistorie med aortakirurgi og/eller dissektion, signifikant klapsygdom, der kræver kirurgi, aortarodsdimension > 5,0 cm, nyreinsufficiens (kreatinin > øvre normalgrænse), graviditet eller planlagt graviditet inden for 12 måneder efter undersøgelsens start eller nuværende bryst. fodring, kendt nyrearteriestenose, overfølsomhed over for aliskiren eller et eller flere af hjælpestofferne, forhøjet serumkreatinin under opfølgning (> 30 % af baseline), diarré, der resulterer i alvorlig dehydrering, udvikling af gigt eller uretersten, symptomatisk hypotension (systolisk blod). tryk <90 mmHg med symptomer), hyperkaliæmi og samtidig behandling med cyclosporin A.

Opfølgning og resultater Alle inkluderede patienter blev klinisk fulgt for at overvåge bivirkninger af angioødem, gastrointestinale symptomer, udslæt, gigt, hypotension og nyresten ved indledende undersøgelse, 1 uge, 4 uger, 8 uger, 16 uger og 24 uger. Følgende laboratoriedata blev indsamlet i samme periode: kalium, elektrokardiogram, kreatinin, urinsyre og urinanalyse. Ekkokardiografisk evaluering, perifere tonometriske målinger af perifer PWV, central aorta-blodtryk og forøgelsesindeks, cardiac magnetic resonance imaging (cardiac MRI) og biomarkører blev analyseret ved baseline og efter 24 ugers behandling.

Der blev indsamlet sikkerhedsoplysninger, herunder alle uønskede hændelser og alle alvorlige bivirkninger. Udfyldelse af en formular til alvorlige bivirkninger var påkrævet for alle alvorlige bivirkninger, der opstod i undersøgelsesperioden. Alle alvorlige bivirkninger blev vurderet af efterforskerne og rapporteret til Novartis sikkerhedsdesk inden for 24 timer.

Det primære endepunkt var central aorta-udspilning ved hjerte-MR efter 24 uger, rapporteret som ændringen over 24-ugers perioden efter randomisering. De sekundære endepunkter var central aorta PWV ved hjerte-MR, ændring i central aorta blodtryk (herefter aorta BP), augmentationsindeks, perifer PWV ved tonometri, aortaroddiameter ved ekkokardiografi, sværhedsgraden af ​​aorta regurgitation ved ekkokardiografi og dissektion/ruptur /operation af aneurisme.

Kardiovaskulær billeddannelse - ekkokardiografi og hjerte-MR Hjerte-MR Hjerte-MR blev udført ved hjælp af en 1,5-Tesla-scanner (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland). Aortadiametre blev målt på fire skelsættende niveauer: niveau 1, den opadstigende aorta på niveauet for bifurkation af lungearterien; niveau 2, den øvre nedadgående thoraxaorta på niveau med bifurkation af pulmonalarterien; niveau 3, den nedre nedadgående thoraxaorta i niveau med diafragma; niveau 4, abdominalaorta lige over hoftebensbifurkationen. Cine-billeddannelse blev også udført på de samme niveauer for at måle aortastivhed.

Hjerte-MR-analyse - central aorta-udspilning og central aorta PWV Analyser af MR'erne blev udført ved hjælp af kommerciel software (Argus version 4.02, Siemens Medical Systems, Tyskland) af erfarne observatører, som var blindet for patientinformation. For at måle central aorta-udspilning blev de systoliske og diastoliske tværsnitsarealer målt ved manuel konturering af aorta gennem hjertecyklussen på filmbilledet. Distenbarhed i de fire regioner blev beregnet som gennemsnittet af værdier opnået ud fra følgende ligning: Distenibilitet = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3mm/Hg), hvor Amax er den maksimale (systolisk) ) aortaområdet, Amin er det minimale (diastoliske) aortaområde, Pmax er det systoliske blodtryk (SBP), og Pmin er det diastoliske blodtryk (DBP). Blodtryk i centralaorta målt non-invasivt af SphygmoCor blev brugt til systolisk og diastolisk blodtryk.

Aorta PWV blev målt i henhold til den velvaliderede metode ved hjælp af MRI 19. Fra de hastighedskodede MRI'er blev aortakonturer automatisk detekteret og manuelt justeret i hvert skiveområde gennem hele hjertecyklussen. Transittiden mellem flowkurverne for hver region af aorta blev bestemt ud fra midtpunktet af den systoliske op-hældning på flow versus tid kurve 26-28. Op-skråningerne blev identificeret ved at tegne en linje mellem punkterne med 40 % og 60 % maksimal hastighed på bølgeformen. Afstanden mellem hvert aortaniveau blev målt på sorte blodbilleder ved hjælp af en buet linje langs midten af ​​aorta. Baseret på disse data blev den regionale PWV beregnet som forholdet mellem afstanden mellem niveauer og tidsforskellene mellem ankomsten af ​​pulsbølgen på hvert niveau. PWV blev målt i to regioner: den proksimale aorta (proksimale PWV mellem niveau 1 og niveau 2) og hele aorta (PWV-total mellem niveau 1 og niveau 4).