Vergelijking van aliskiren versus negatieve controles op aortastijfheid bij patiënten met MFS

Studieopzet en onderzoekspopulatie De onderzoeksopzet was een prospectieve gerandomiseerde interventiestudie in één enkel centrum. Er werd een randomisatieproces uitgevoerd om deelnemers toe te wijzen aan ofwel de aliskiren-behandelingsgroep of de negatieve controlegroep in een open-label ontwerp. De duur van de studieperiode was 24 weken als tijdsbestek voor behandeling. De duur van de behandeling werd bepaald op basis van eerdere onderzoeken met RAS-remmer 13,25. Aliskiren werd aan patiënten in de behandelingsgroep toegediend in een orale dosis van 150-300 mg per dag. Medicatietoediening begon na een basisonderzoek met een dosis van 150 mg aliskiren, die werd verhoogd tot 300 mg aliskiren 4 weken na evaluatie van de verdraagbaarheid en de aanwezigheid van bijwerkingen als angio-oedeem, gastro-intestinale symptomen, huiduitslag, jicht, hypotensie en nierstenen. De patiënten stopten met het gebruik van aliskiren als ernstige bijwerkingen zoals angio-oedeem of allergische reacties absoluut verband hielden met de ontwikkelde medicatie. Dosisverlaging werd overwogen in gevallen met ontwikkeling van hyperkaliëmie, verhoging van serumcreatinine tot tweemaal de uitgangswaarde, symptomatische hypotensie, jicht of nierstenen. Dosisverlaging tot 150 mg nadat escalatie werd uitgevoerd op basis van de beslissing van de onderzoekers als de patiënt klaagde over ongemak en bijwerkingen die waarschijnlijk verband hielden met de medicatie.

MFS-patiënten werden van november 2009 tot oktober 2014 geworven in het Samsung Medical Center. Alle patiënten kregen atenolol als standaardbehandeling met bètablokkers. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek, dat werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Samsung Medical Center. Deze proef is geregistreerd op ClinicalTrial.gov. (ID: NCT01715207) Inclusiecriteria waren leeftijd van 14 tot 55 jaar, een diagnose van MFS volgens Gentse criteria, behandeling met β-blokkers gedurende ten minste 3 maanden en geen behandeling met chronische RAS-remmers (d.w.z. angiotensine II-receptorblokkers of ACE-remmers) voor 90 dagen voorafgaand aan de screening. Uitsluitingscriteria waren eerdere medische voorgeschiedenis van aortachirurgie en/of -dissectie, significante klepaandoening die chirurgie vereist, aortaworteldimensie > 5,0 cm, nierdisfunctie (creatinine > bovenste normaalgrens), zwangerschap of geplande zwangerschap binnen 12 maanden na aanvang van het onderzoek of huidige borst voeding, bekende nierarteriestenose, overgevoeligheid voor aliskiren of een van de hulpstoffen, verhoging van serumcreatinine tijdens follow-up (> 30% van de basislijn), diarree resulterend in ernstige uitdroging, ontwikkeling van jicht of urineleidersteen, symptomatische hypotensie (systolische druk <90 mmHg met symptomen), hyperkaliëmie en gelijktijdige behandeling met ciclosporine A.

Follow-up en resultaten Alle geïncludeerde patiënten werden klinisch gevolgd om bijwerkingen van angio-oedeem, gastro-intestinale symptomen, huiduitslag, jicht, hypotensie en niersteen te controleren bij het eerste onderzoek, 1 week, 4 weken, 8 weken, 16 weken en 24 weken. In dezelfde periode werden de volgende laboratoriumgegevens verzameld: analyse van kalium, elektrocardiogram, creatinine, urinezuur en urine. Echocardiografische evaluatie, perifere tonometrische metingen van perifere PWV, centrale aorta-bloeddruk en augmentatie-index, cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (cardiale MRI) en biomarkers werden geanalyseerd bij baseline en na 24 weken behandeling.

Er werd veiligheidsinformatie verzameld, inclusief alle ongewenste voorvallen en alle ernstige ongewenste voorvallen. Het invullen van een formulier voor ernstige bijwerkingen was vereist voor alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de onderzoeksperiode voordeden. Alle ernstige ongewenste voorvallen werden beoordeeld door onderzoekers en binnen 24 uur gemeld aan de veiligheidsdesk van Novartis.

Het primaire eindpunt was distensibiliteit van de centrale aorta door cardiale MRI na 24 weken, gerapporteerd als de verandering over de periode van 24 weken na randomisatie. De secundaire eindpunten waren centrale aorta PWV door cardiale MRI, verandering in centrale aorta bloeddruk (hierna aorta BP), augmentatie-index, perifere PWV door tonometrie, aortaworteldiameter door echocardiografie, ernst van aortaklepinsufficiëntie door echocardiografie en dissectie/ruptuur /operatie aneurysma.

Cardiovasculaire beeldvorming - echocardiografie en cardiale MRI Cardiale MRI Cardiale MRI werd uitgevoerd met behulp van een 1,5-Tesla scanner (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Duitsland). Aortadiameters werden gemeten op vier oriëntatieniveaus: niveau 1, de stijgende aorta ter hoogte van de vertakking van de longslagader; niveau 2, de bovenste dalende thoracale aorta ter hoogte van de vertakking van de longslagader; niveau 3, de onderste dalende thoracale aorta ter hoogte van het middenrif; niveau 4, de abdominale aorta net boven de iliacale bifurcatie. Cine-beeldvorming werd ook op dezelfde niveaus uitgevoerd om de stijfheid van de aorta te meten.

Cardiale MRI-analyse - distensibiliteit van de centrale aorta en PWV van de centrale aorta Analyses van de MRI's werden uitgevoerd met behulp van commerciële software (Argus versie 4.02, Siemens Medical Systems, Duitsland) door ervaren waarnemers die blind waren voor patiënteninformatie. Om de uitrekbaarheid van de centrale aorta te meten, werden de systolische en diastolische dwarsdoorsneden gemeten door handmatige contouren van de aorta door de hartcyclus op het filmbeeld. Uitrekbaarheid in de vier regio's werd berekend als het gemiddelde van waarden verkregen uit de volgende vergelijking: Uitrekbaarheid = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3 mm/Hg), waarbij Amax de maximale (systolische ) aortagebied, Amin is het minimale (diastolische) aortagebied, Pmax is de systolische bloeddruk (SBP) en Pmin is de diastolische bloeddruk (DBP). Centrale aorta-bloeddruk, niet-invasief gemeten door SphygmoCor, werd gebruikt voor systolische en diastolische bloeddruk.

Aorta PWV werd gemeten volgens de goed gevalideerde methode met behulp van MRI 19. Uit de snelheidsgecodeerde MRI's werden aortacontouren automatisch gedetecteerd en handmatig aangepast in elk plakgebied gedurende de hartcyclus. De transittijd tussen de stroomkrommen van elk gebied van de aorta werd bepaald vanaf het middelpunt van de systolische helling op de stroom versus tijdkromme 26-28. De opwaartse hellingen werden geïdentificeerd door een lijn te trekken tussen de punten van 40% en 60% maximale snelheid op de golfvorm. De afstand tussen elk aortaniveau werd gemeten op zwarte bloedbeelden met behulp van een gebogen lijn langs het midden van de aorta. Op basis van deze gegevens werd de regionale PWV berekend als de verhouding van de afstand tussen niveaus en de tijdsverschillen tussen de aankomst van de pulsgolf op elk niveau. De PWV werd gemeten op twee gebieden: de proximale aorta (proximale PWV tussen niveau 1 en niveau 2) en de gehele aorta (PWV-totaal tussen niveau 1 en niveau 4).