Jämförelse av Aliskiren vs negativa kontroller på aortastelhet hos patienter med MFS

Studiedesign och studiepopulation Studiedesignen var en prospektiv randomiserad interventionsstudie i ett enda center. En randomiseringsprocess utfördes för att tilldela deltagare till antingen aliskiren-behandlingsgruppen eller den negativa kontrollgruppen i en öppen design. Studieperiodens längd var 24 veckor som tidsram för behandling. Behandlingslängden bestämdes baserat på tidigare studier med RAS-hämmare 13,25. Aliskiren administrerades till patienter i behandlingsgruppen i en oral dos på 150-300 mg per dag. Läkemedelsadministration startade efter en baslinjestudie med en dos på 150 mg aliskiren, som eskalerades till 300 mg aliskiren 4 veckor efter utvärdering av tolerabilitet och förekomst av biverkningar som angioödem, gastrointestinala symtom, hudutslag, gikt, hypotoni och njurstenar. Patienterna slutade ta aliskiren om allvarliga biverkningar som angioödem eller allergiska reaktioner definitivt relaterade till medicinen utvecklades. Dosminskning övervägdes i fall med utveckling av hyperkalemi, förhöjning av serumkreatinin till två gånger baslinjen, symptomatisk hypotoni, gikt eller njursten. Dosminskning till 150 mg efter upptrappning utfördes på beslut av utredarna om patienten klagade över obehag och biverkningar som troligen var relaterade till medicineringen.

MFS-patienter rekryterades till Samsung Medical Center från november 2009 till oktober 2014. Alla patienter fick atenolol som standard β-blockerare. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke till att delta i studien, som godkändes av Samsung Medical Center Ethics Committee. Denna studie är registrerad på ClinicalTrial.gov. (Identifierare: NCT01715207) Inklusionskriterier var åldern 14 till 55 år, en diagnos av MFS enligt Gent-kriterierna, β-blockerarebehandling i minst 3 månader och ingen behandling med kronisk RAS-hämmare (d.v.s. angiotensin II-receptorblockerare eller ACE-hämmare) för 90 dagar före screening. Uteslutningskriterier var tidigare anamnes på aortakirurgi och/eller dissektion, signifikant klaffsjukdom som kräver kirurgi, aortarotdimension > 5,0 cm, njurfunktion (kreatinin > övre normalgräns), graviditet eller planerad graviditet inom 12 månader från studiestart eller aktuellt bröst matning, känd njurartärstenos, överkänslighet mot aliskiren eller något av hjälpämnena, förhöjning av serumkreatinin under uppföljning (> 30 % av baslinjen), diarré som resulterar i allvarlig uttorkning, utveckling av gikt eller urinrörssten, symptomatisk hypotoni (systoliskt blod). tryck <90 mmHg med symtom), hyperkalemi och samtidig behandling med ciklosporin A.

Uppföljning och resultat Alla inkluderade patienter följdes kliniskt för att övervaka biverkningar av angioödem, gastrointestinala symtom, hudutslag, gikt, hypotoni och njursten vid initial undersökning, 1 vecka, 4 veckor, 8 veckor, 16 veckor och 24 veckor. Följande laboratoriedata samlades in under samma period: kalium, elektrokardiogram, kreatinin, urinsyra och urinanalys. Ekokardiografisk utvärdering, perifera tonometriska mätningar av perifer PWV, centrala aortablodtryck och förstärkningsindex, hjärtmagnetisk resonanstomografi (hjärt-MR) och biomarkörer analyserades vid baslinjen och efter 24 veckors behandling.

Säkerhetsinformation samlades in, inklusive alla biverkningar och alla allvarliga biverkningar. Ifyllande av ett formulär för allvarliga biverkningar krävdes för alla allvarliga biverkningar som inträffade under studieperioden. Alla allvarliga biverkningar utvärderades av utredarna och rapporterades till Novartis säkerhetsdisk inom 24 timmar.

Den primära slutpunkten var central utvidgning av aorta genom hjärt-MR efter 24 veckor, rapporterad som förändringen under 24-veckorsperioden efter randomisering. De sekundära slutpunkterna var central aorta PWV genom hjärt-MRI, förändring i central aorta blodtryck (hädanefter aorta BP), augmentation index, perifer PWV genom tonometri, aortarotdiameter genom ekokardiografi, svårighetsgraden av aorta regurgitation genom ekokardiografi och dissektion/ruptur /operation av aneurysm.

Kardiovaskulär avbildning - ekokardiografi och hjärt-MR Hjärt-MR Hjärt-MR utfördes med en 1,5-Tesla-skanner (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland). Aortadiametrar mättes vid fyra landmärkenivåer: nivå 1, den uppåtgående aortan vid nivån av bifurkation av lungartären; nivå 2, den övre nedåtgående bröstaortan vid nivån av bifurkation av lungartären; nivå 3, den nedre nedåtgående bröstaortan vid diafragmans nivå; nivå 4, abdominalaortan strax ovanför höftbensbifurkationen. Cine imaging utfördes också på samma nivåer för att mäta aorta stelhet.

Hjärt-MR-analys - central aorta-utvidgning och central aorta PWV Analyser av MR-undersökningar utfördes med kommersiell programvara (Argus version 4.02, Siemens Medical Systems, Tyskland) av erfarna observatörer som var blinda för patientinformation. För att mäta central aortas utvidgningsförmåga, mättes de systoliska och diastoliska tvärsnittsareorna genom manuell konturering av aortan genom hjärtcykeln på filmbilden. Töjbarheten vid de fyra regionerna beräknades som medelvärdet av värden som erhållits från följande ekvation: Töjbarhet = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3 mm/Hg), där Amax är den maximala (systoliska ) aortaområdet, Amin är det minimala (diastoliska) aortaområdet, Pmax är det systoliska blodtrycket (SBP) och Pmin är det diastoliska blodtrycket (DBP). Centrala aortablodtrycket mätt icke-invasivt av SphygmoCor användes för systoliskt och diastoliskt blodtryck.

Aorta PWV mättes enligt den väl validerade metoden med MRI 19. Från de hastighetskodade MRI:erna detekterades aortakonturer automatiskt och justerades manuellt i varje skivområde under hela hjärtcykeln. Övergångstiden mellan flödeskurvorna för varje region av aortan bestämdes från mittpunkten av den systoliska upplutningen på flödet mot tiden kurvan 26-28. Uppförsbackarna identifierades genom att dra en linje mellan punkterna med 40 % och 60 % maximal hastighet på vågformen. Avståndet mellan varje aortanivå mättes på svarta blodbilder med användning av en krökt linje längs aortans mitt. Baserat på dessa data beräknades den regionala PWV som förhållandet mellan avståndet mellan nivåerna och tidsskillnaderna mellan ankomsten av pulsvågen på varje nivå. PWV mättes i två regioner: den proximala aortan (proximal PWV mellan nivå 1 och nivå 2) och hela aortan (PWV-total mellan nivå 1 och nivå 4).