Vergleich von Aliskiren vs. Negativkontrollen zur Aortensteifigkeit bei Patienten mit MFS

Studiendesign und Studienpopulation Das Studiendesign war eine prospektive randomisierte Interventionsstudie in einem einzigen Zentrum. Ein Randomisierungsprozess wurde durchgeführt, um die Teilnehmer entweder der Aliskiren-Behandlungsgruppe oder der Negativkontrollgruppe in einem Open-Label-Design zuzuweisen. Die Dauer des Studienzeitraums betrug 24 Wochen als Zeitrahmen für die Behandlung. Die Behandlungsdauer wurde basierend auf früheren Studien mit RAS-Hemmern festgelegt 13,25. Aliskiren wurde den Patienten in der Behandlungsgruppe in einer oralen Dosis von 150-300 mg pro Tag verabreicht. Die Medikamentenverabreichung begann nach einer Baseline-Studie mit einer Dosis von 150 mg Aliskiren, die 4 Wochen nach der Bewertung der Verträglichkeit und des Vorhandenseins von Nebenwirkungen wie Angioödem, gastrointestinalen Symptomen, Hautausschlag, Gicht, Hypotonie auf 300 mg Aliskiren eskaliert wurde Nierensteine. Die Patienten beendeten die Einnahme von Aliskiren, wenn schwerwiegende Nebenwirkungen wie Angioödeme oder allergische Reaktionen eindeutig mit dem Medikament in Zusammenhang standen. Eine Dosisreduktion wurde in Fällen mit Entwicklung einer Hyperkaliämie, Erhöhung des Serumkreatinins auf das Zweifache des Ausgangswerts, symptomatischer Hypotonie, Gicht oder Nierensteinen in Erwägung gezogen. Eine Dosisreduktion auf 150 mg nach Eskalation erfolgte nach Entscheidung der Prüfärzte, wenn der Patient über Beschwerden und Nebenwirkungen klagte, die wahrscheinlich mit der Medikation in Zusammenhang standen.

MFS-Patienten wurden von November 2009 bis Oktober 2014 im Samsung Medical Center rekrutiert. Alle Patienten erhielten Atenolol als Standard-β-Blocker-Therapie. Alle Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie, die von der Ethikkommission des Samsung Medical Center genehmigt wurde. Diese Studie ist bei ClinicalTrial.gov registriert. (Kennung: NCT01715207) Einschlusskriterien waren Alter 14 bis 55 Jahre, MFS-Diagnose nach Ghent-Kriterien, β-Blocker-Behandlung für mindestens 3 Monate und keine chronische RAS-Hemmer-Therapie (d. h. Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker oder ACE-Hemmer) für 90 Tage vor dem Screening. Ausschlusskriterien waren Aortenchirurgie und/oder -dissektion in der Vorgeschichte, signifikante Klappenerkrankung, die eine Operation erforderte, Aortenwurzelgröße > 5,0 cm, Nierenfunktionsstörung (Kreatinin > obere Normalgrenze), Schwangerschaft oder geplante Schwangerschaft innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn oder aktuelle Brust Nahrungsaufnahme, bekannte Nierenarterienstenose, Überempfindlichkeit gegen Aliskiren oder einen der sonstigen Bestandteile, Anstieg des Serumkreatinins während der Nachbeobachtung (> 30 % des Ausgangswerts), Durchfall, der zu schwerer Dehydratation führt, Entwicklung von Gicht oder Harnleiterstein, symptomatische Hypotonie (systolischer Blutzuckerspiegel). Blutdruck < 90 mmHg mit Symptomen), Hyperkaliämie und gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin A.

Nachsorge und Ergebnisse Alle eingeschlossenen Patienten wurden klinisch nachverfolgt, um Nebenwirkungen wie Angioödem, gastrointestinale Symptome, Hautausschlag, Gicht, Hypotonie und Nierensteine ​​bei der Erstuntersuchung, 1 Woche, 4 Wochen, 8 Wochen, 16 Wochen und 24 Wochen zu überwachen. Die folgenden Labordaten wurden im gleichen Zeitraum erhoben: Kalium, Elektrokardiogramm, Kreatinin, Harnsäure und Urinanalyse. Echokardiographische Auswertung, periphere tonometrische Messungen des peripheren PWV, des zentralen Aortenblutdrucks und des Augmentationsindex, kardiale Magnetresonanztomographie (Herz-MRT) und Biomarker wurden zu Studienbeginn und nach 24 Behandlungswochen analysiert.

Sicherheitsinformationen wurden gesammelt, einschließlich aller unerwünschten Ereignisse und aller schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Das Ausfüllen eines Formulars zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war für alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse erforderlich, die während des Studienzeitraums auftraten. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden von Prüfärzten bewertet und innerhalb von 24 Stunden dem Safety Desk von Novartis gemeldet.

Der primäre Endpunkt war die Dehnbarkeit der zentralen Aorta mittels kardialer MRT nach 24 Wochen, die als Veränderung über den 24-wöchigen Zeitraum nach der Randomisierung berichtet wurde. Die sekundären Endpunkte waren PWV der zentralen Aorta mittels kardialer MRT, Veränderung des zentralen Aortenblutdrucks (im Folgenden Aorten-BP), Augmentationsindex, peripherer PWV mittels Tonometrie, Aortenwurzeldurchmesser mittels Echokardiographie, Schweregrad der Aorteninsuffizienz mittels Echokardiographie und Dissektion/Ruptur /Operation eines Aneurysmas.

Kardiovaskuläre Bildgebung – Echokardiographie und Herz-MRT Herz-MRT Die Herz-MRT wurde mit einem 1,5-Tesla-Scanner (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. Aortendurchmesser wurden auf vier Referenzniveaus gemessen: Niveau 1, die aufsteigende Aorta auf dem Niveau der Bifurkation der Pulmonalarterie; Ebene 2, die obere absteigende Brustaorta auf der Ebene der Gabelung der Pulmonalarterie; Ebene 3, die untere absteigende Brustaorta auf Höhe des Zwerchfells; Level 4, die abdominale Aorta direkt über der Bifurkation iliaca. Cine Imaging wurde auch auf den gleichen Ebenen durchgeführt, um die Aortensteifigkeit zu messen.

Kardiale MRI-Analyse – Dehnbarkeit der zentralen Aorta und PWV der zentralen Aorta Analysen der MRIs wurden unter Verwendung einer kommerziellen Software (Argus Version 4.02, Siemens Medical Systems, Deutschland) von erfahrenen Beobachtern durchgeführt, denen die Patienteninformationen nicht bekannt waren. Um die Dehnbarkeit der zentralen Aorta zu messen, wurden die systolischen und diastolischen Querschnittsflächen durch manuelles Konturieren der Aorta durch den Herzzyklus auf dem Cine-Bild gemessen. Die Dehnbarkeit in den vier Regionen wurde als Mittelwert der Werte berechnet, die aus der folgenden Gleichung erhalten wurden: Dehnbarkeit = (Amax – Amin)/[Amin × (Pmax – Pmin)] (10 –3 mm/Hg), wobei Amax das Maximum ist (systolisch ) Aortenbereich, Amin ist der minimale (diastolische) Aortenbereich, Pmax ist der systolische Blutdruck (SBP) und Pmin ist der diastolische Blutdruck (DBP). Der nicht-invasiv von SphygmoCor gemessene zentrale Aortenblutdruck wurde für den systolischen und diastolischen Blutdruck verwendet.

Aorten-PWV wurde nach der gut validierten Methode mit MRT 19 gemessen. Aus den geschwindigkeitscodierten MRTs wurden die Aortenkonturen während des gesamten Herzzyklus in jedem Schichtbereich automatisch erkannt und manuell angepasst. Die Durchgangszeit zwischen den Flusskurven jeder Region der Aorta wurde vom Mittelpunkt der systolischen Steigung auf der Fluss-gegen-Zeit-Kurve 26-28 bestimmt. Die Steigungen wurden identifiziert, indem eine Linie zwischen den Punkten von 40 % und 60 % der maximalen Geschwindigkeit auf der Wellenform gezogen wurde. Der Abstand zwischen jedem Aortenniveau wurde auf schwarzen Blutbildern unter Verwendung einer gekrümmten Linie entlang der Mitte der Aorta gemessen. Basierend auf diesen Daten wurde die regionale PWV als Verhältnis des Abstands zwischen den Ebenen und der Zeitdifferenz zwischen dem Eintreffen der Pulswelle auf jeder Ebene berechnet. Das PWV wurde in zwei Regionen gemessen: der proximalen Aorta (proximales PWV zwischen Level 1 und Level 2) und der gesamten Aorta (PWV-total zwischen Level 1 und Level 4).