Sammenligning av Aliskiren vs negative kontroller på aortastivhet hos pasienter med MFS

Studiedesign og studiepopulasjon Studiedesignet var en prospektiv randomisert intervensjonsstudie i et enkelt senter. En randomiseringsprosess ble utført for å tilordne deltakerne til enten aliskiren-behandlingsgruppen eller den negative kontrollgruppen i et åpent design. Varigheten av studieperioden var 24 uker som tidsramme for behandling. Behandlingsvarighet ble bestemt basert på tidligere studier med RAS-hemmer 13,25. Aliskiren ble administrert til pasienter i behandlingsgruppen i en oral dose på 150-300 mg per dag. Medisinadministrasjon startet etter en baselinestudie med en dose på 150 mg aliskiren, som ble eskalert til 300 mg aliskiren 4 uker etter evaluering av tolerabilitet og tilstedeværelse av bivirkninger som angioødem, gastrointestinale symptomer, utslett, gikt, hypotensjon og nyrestein. Pasientene sluttet å ta aliskiren hvis alvorlige bivirkninger som angioødem eller allergiske reaksjoner definitivt relatert til medisinen utviklet seg. Dosereduksjon ble vurdert i tilfeller med utvikling av hyperkalemi, økning av serumkreatinin til to ganger baseline, symptomatisk hypotensjon, gikt eller nyrestein. Dosereduksjon til 150 mg etter opptrapping ble utført etter avgjørelse fra utrederne dersom pasienten klaget over ubehag og bivirkninger som sannsynligvis var relatert til medisinen.

MFS-pasienter ble rekruttert ved Samsung Medical Center fra november 2009 til oktober 2014. Alle pasientene fikk atenolol som standard β-blokkerbehandling. Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke til å delta i studien, som ble godkjent av Samsung Medical Center Ethics Committee. Denne studien er registrert på ClinicalTrial.gov. (Identifier: NCT01715207) Inklusjonskriterier var alder 14 til 55 år, en diagnose av MFS etter Gent-kriterier, β-blokkerbehandling i minst 3 måneder, og ingen kronisk RAS-hemmerbehandling (dvs. angiotensin II-reseptorblokkere eller ACE-hemmere) for 90 dager før screening. Eksklusjonskriterier var tidligere sykehistorie med aortakirurgi og/eller disseksjon, signifikant klaffesykdom som krever kirurgi, aortarotdimensjon > 5,0 cm, nedsatt nyrefunksjon (kreatinin > øvre normalgrense), graviditet eller planlagt graviditet innen 12 måneder fra studiestart eller nåværende bryst fôring, kjent nyrearteriestenose, overfølsomhet overfor aliskiren eller noen av hjelpestoffene, forhøyet serumkreatinin under oppfølging (> 30 % av baseline), diaré som resulterer i alvorlig dehydrering, utvikling av gikt eller urinlederstein, symptomatisk hypotensjon (systolisk blod). trykk <90 mmHg med symptomer), hyperkalemi og samtidig behandling med ciklosporin A.

Oppfølging og resultater Alle inkluderte pasienter ble klinisk fulgt for å overvåke bivirkninger av angioødem, gastrointestinale symptomer, utslett, gikt, hypotensjon og nyrestein ved førstegangsundersøkelse, 1 uke, 4 uker, 8 uker, 16 uker og 24 uker. Følgende laboratoriedata ble samlet inn i samme periode: kalium, elektrokardiogram, kreatinin, urinsyre og urinanalyse. Ekkokardiografisk evaluering, perifere tonometriske målinger av perifer PWV, sentral aortablodtrykk og augmentasjonsindeks, hjertemagnetisk resonansavbildning (kardial MR) og biomarkører ble analysert ved baseline og etter 24 ukers behandling.

Sikkerhetsinformasjon ble samlet inn, inkludert alle uønskede hendelser og alle alvorlige uønskede hendelser. Utfylling av et skjema for alvorlige uønskede hendelser var nødvendig for alle alvorlige uønskede hendelser som skjedde i løpet av studieperioden. Alle alvorlige bivirkninger ble vurdert av etterforskere og rapportert til Novartis sikkerhetsdesk innen 24 timer.

Det primære endepunktet var sentral aortadistenbilitet ved hjerte-MR etter 24 uker, rapportert som endringen over 24-ukers perioden etter randomisering. De sekundære endepunktene var sentral aorta PWV ved hjerte-MR, endring i sentral aortablodtrykk (heretter aorta-BP), augmentasjonsindeks, perifer PWV ved tonometri, aortarotdiameter ved ekkokardiografi, alvorlighetsgraden av aorta-regurgitasjon ved ekkokardiografi og disseksjon/ruptur /operasjon av aneurisme.

Kardiovaskulær avbildning - ekkokardiografi og hjerte-MR Hjerte-MR Hjerte-MR ble utført ved bruk av en 1,5-Tesla-skanner (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland). Aortadiametre ble målt på fire landemerkenivåer: nivå 1, den stigende aorta på nivå med bifurkasjon av lungearterien; nivå 2, den øvre synkende thoraxaorta på nivået av bifurkasjon av lungearterien; nivå 3, den nedre synkende thoraxaorta på nivå med diafragma; nivå 4, abdominalaorta like over iliacabifurkasjonen. Cineavbildning ble også utført på de samme nivåene for å måle aortastivhet.

Hjerte-MR-analyse - sentral aorta-utvidelse og sentral aorta PWV Analyser av MR-ene ble utført ved bruk av kommersiell programvare (Argus versjon 4.02, Siemens Medical Systems, Tyskland) av erfarne observatører som ble blindet for pasientinformasjon. For å måle sentral aorta-utvidbarhet ble de systoliske og diastoliske tverrsnittsarealene målt ved manuell konturering av aorta gjennom hjertesyklusen på filmbildet. Distenbarhet i de fire regionene ble beregnet som gjennomsnittet av verdier oppnådd fra følgende ligning: Distenibility = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3mm/Hg), hvor Amax er maksimum (systolisk ) aortaområdet, Amin er det minimale (diastoliske) aortaområdet, Pmax er det systoliske blodtrykket (SBP), og Pmin er det diastoliske blodtrykket (DBP). Sentralt aortablodtrykk målt ikke-invasivt av SphygmoCor ble brukt for systolisk og diastolisk blodtrykk.

Aorta PWV ble målt i henhold til den godt validerte metoden ved bruk av MR 19. Fra de hastighetskodede MR-ene ble aortakonturer automatisk oppdaget og manuelt justert i hvert skiveområde gjennom hjertesyklusen. Transittiden mellom strømningskurvene for hver region av aorta ble bestemt fra midtpunktet av den systoliske opp-hellingen på strømnings-mot-tid-kurven 26-28. Opp-bakkene ble identifisert ved å tegne en linje mellom punktene med 40 % og 60 % maksimal hastighet på bølgeformen. Avstanden mellom hvert aortanivå ble målt på svarte blodbilder ved bruk av en buet linje langs midten av aorta. Basert på disse dataene ble den regionale PWV beregnet som forholdet mellom avstanden mellom nivåene og tidsforskjellene mellom ankomsten av pulsbølgen på hvert nivå. PWV ble målt i to regioner: den proksimale aorta (proksimal PWV mellom nivå 1 og nivå 2) og hele aorta (PWV-total mellom nivå 1 og nivå 4).