Comparação de Alisquireno vs Controles Negativos na Rigidez Aórtica em Pacientes com MFS

Desenho do estudo e população do estudo O desenho do estudo foi um estudo prospectivo randomizado de intervenção em um único centro. Um processo de randomização foi realizado para atribuir os participantes ao grupo de tratamento com alisquireno ou ao grupo de controle negativo em um projeto aberto. A duração do período de estudo foi de 24 semanas como o período de tempo para o tratamento. A duração do tratamento foi decidida com base em estudos anteriores com inibidor de RAS 13,25. Alisquireno foi administrado a pacientes no grupo de tratamento em uma dose oral de 150-300 mg por dia. A administração da medicação foi iniciada após um estudo inicial com uma dose de 150 mg de alisquireno, que foi escalonada para 300 mg de alisquireno em 4 semanas após avaliação da tolerabilidade e da presença de efeitos adversos como angioedema, sintomas gastrointestinais, erupção cutânea, gota, hipotensão e cálculos renais. Os pacientes pararam de tomar alisquireno se eventos adversos graves, como angioedema ou reações alérgicas, definitivamente relacionados ao medicamento se desenvolvessem. A redução da dose foi considerada em casos com desenvolvimento de hipercalemia, elevação da creatinina sérica para duas vezes a linha de base, hipotensão sintomática, gota ou cálculos renais. A redução da dose para 150 mg após o escalonamento foi realizada por decisão dos investigadores se o paciente se queixasse de desconforto e efeitos colaterais provavelmente relacionados à medicação.

Os pacientes com MFS foram recrutados no Samsung Medical Center de novembro de 2009 a outubro de 2014. Todos os pacientes estavam recebendo atenolol como terapia beta-bloqueadora padrão. Todos os pacientes deram consentimento informado por escrito para participar do estudo, que foi aprovado pelo Comitê de Ética do Samsung Medical Center. Este estudo está registrado em ClinicalTrial.gov. (Identificador: NCT01715207) Os critérios de inclusão foram idade de 14 a 55 anos, diagnóstico de MFS pelos critérios de Ghent, tratamento com betabloqueador por pelo menos 3 meses e nenhuma terapia crônica com inibidores de RAS (ou seja, bloqueadores dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA) para 90 dias antes da triagem. Os critérios de exclusão foram histórico médico prévio de cirurgia e/ou dissecção aórtica, doença valvular significativa que requer cirurgia, dimensão da raiz aórtica > 5,0 cm, disfunção renal (creatinina > limite superior normal), gravidez ou gravidez planejada dentro de 12 meses da entrada no estudo ou mama atual alimentação, estenose da artéria renal conhecida, hipersensibilidade ao alisquireno ou a qualquer um dos excipientes, elevação da creatinina sérica durante o acompanhamento (> 30% da linha de base), diarreia resultando em desidratação grave, desenvolvimento de gota ou cálculo ureteral, hipotensão sintomática (sistólica pressão <90 mmHg com sintomas), hipercalemia e tratamento concomitante com ciclosporina A.

Acompanhamento e resultados Todos os pacientes incluídos foram acompanhados clinicamente para monitorar os efeitos adversos de angioedema, sintomas gastrointestinais, erupção cutânea, gota, hipotensão e cálculo renal no exame inicial, 1 semana, 4 semanas, 8 semanas, 16 semanas e 24 semanas. Os seguintes dados laboratoriais foram coletados no mesmo período: potássio, eletrocardiograma, creatinina, ácido úrico e análise de urina. Avaliação ecocardiográfica, medições tonométricas periféricas de VOP periférica, pressão arterial aórtica central e índice de aumento, ressonância magnética cardíaca (RM cardíaca) e biomarcadores foram analisados ​​no início e após 24 semanas de tratamento.

Informações de segurança foram coletadas, incluindo todos os eventos adversos e todos os eventos adversos graves. O preenchimento de um formulário de evento adverso grave foi exigido para todos os eventos adversos graves que ocorreram durante o período do estudo. Todos os eventos adversos graves foram avaliados pelos investigadores e relatados ao departamento de segurança da Novartis em 24 horas.

O desfecho primário foi a distensibilidade aórtica central por ressonância magnética cardíaca em 24 semanas, relatada como a mudança ao longo do período de 24 semanas após a randomização. Os desfechos secundários foram VOP aórtica central por ressonância magnética cardíaca, alteração na pressão arterial aórtica central (doravante, PA aórtica), índice de aumento, VOP periférica por tonometria, diâmetro da raiz aórtica por ecocardiografia, gravidade da regurgitação aórtica por ecocardiografia e dissecção/ruptura /operação de aneurisma.

Imagem cardiovascular - ecocardiografia e RM cardíaca RM cardíaca A RM cardíaca foi realizada com um scanner de 1,5 Tesla (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemanha). Os diâmetros aórticos foram medidos em quatro níveis de referência: nível 1, a aorta ascendente no nível da bifurcação da artéria pulmonar; nível 2, a aorta torácica descendente superior ao nível da bifurcação da artéria pulmonar; nível 3, a aorta torácica descendente inferior ao nível do diafragma; nível 4, a aorta abdominal logo acima da bifurcação ilíaca. Imagens de cine também foram realizadas nos mesmos níveis para medir a rigidez aórtica.

Análise de ressonância magnética cardíaca - distensibilidade da aorta central e VOP da aorta central As análises das ressonâncias magnéticas foram realizadas usando software comercial (Argus versão 4.02, Siemens Medical Systems, Alemanha) por observadores experientes que desconheciam as informações do paciente. Para medir a distensibilidade aórtica central, as áreas transversais sistólica e diastólica foram medidas pelo contorno manual da aorta através do ciclo cardíaco na imagem cine. A distensibilidade nas quatro regiões foi calculada como a média dos valores obtidos a partir da seguinte equação: Distensibilidade = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3mm/Hg), onde Amax é o máximo (sistólico ) área aórtica, Amin é a área aórtica mínima (diastólica), Pmax é a pressão arterial sistólica (PAS) e Pmin é a pressão arterial diastólica (PAD). A pressão arterial aórtica central medida de forma não invasiva por SphygmoCor foi usada para pressão arterial sistólica e diastólica.

A VOP aórtica foi medida de acordo com o método bem validado usando MRI 19. A partir das ressonâncias magnéticas codificadas por velocidade, os contornos da aorta foram detectados automaticamente e ajustados manualmente em cada área de corte ao longo do ciclo cardíaco. O tempo de trânsito entre as curvas de fluxo de cada região da aorta foi determinado a partir do ponto médio da subida sistólica na curva fluxo versus tempo 26-28. As subidas foram identificadas traçando uma linha entre os pontos de 40% e 60% da velocidade máxima na forma de onda. A distância entre cada nível aórtico foi medida em imagens de sangue negro usando uma linha curva ao longo do centro da aorta. Com base nesses dados, o PWV regional foi calculado como a razão entre a distância entre os níveis e as diferenças de tempo entre a chegada da onda de pulso em cada nível. A VOP foi medida em duas regiões: a aorta proximal (VOP proximal entre nível 1 e nível 2) e toda a aorta (VOP-total entre nível 1 e nível 4).