Comparaison de l'aliskirène par rapport aux témoins négatifs sur la rigidité aortique chez les patients atteints de SFM

Conception de l'étude et population étudiée La conception de l'étude était une étude d'intervention prospective randomisée dans un seul centre. Un processus de randomisation a été effectué pour affecter les participants au groupe de traitement par l'aliskirène ou au groupe témoin négatif dans une conception ouverte. La durée de la période d'étude était de 24 semaines comme période de traitement. La durée du traitement a été décidée sur la base d'études antérieures utilisant un inhibiteur du RAS 13,25. L'aliskiren a été administré aux patients du groupe de traitement à une dose orale de 150 à 300 mg par jour. L'administration du médicament a commencé après une étude de base avec une dose de 150 mg d'aliskirène, qui a été augmentée à 300 mg d'aliskiren à 4 semaines après évaluation de la tolérance et de la présence d'effets indésirables tels qu'œdème de Quincke, symptômes gastro-intestinaux, éruption cutanée, goutte, hypotension et calculs rénaux. Les patients arrêtaient de prendre l'aliskirène si des événements indésirables graves tels qu'un œdème de Quincke ou des réactions allergiques définitivement liées au médicament se développaient. Une réduction de la dose a été envisagée en cas de développement d'hyperkaliémie, d'élévation de la créatinine sérique à deux fois la valeur initiale, d'hypotension symptomatique, de goutte ou de calculs rénaux. La réduction de la dose à 150 mg après augmentation était effectuée sur décision des investigateurs si le patient se plaignait d'une gêne et d'effets secondaires probablement liés à la médication.

Les patients MFS ont été recrutés au Samsung Medical Center de novembre 2009 à octobre 2014. Tous les patients recevaient de l'aténolol comme traitement β-bloquant standard. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude, qui a été approuvé par le comité d'éthique du centre médical Samsung. Cet essai est enregistré sur ClinicalTrial.gov. (Identifiant : NCT01715207) Les critères d'inclusion étaient l'âge de 14 à 55 ans, un diagnostic de SFM selon les critères de Ghent, un traitement par β-bloquants pendant au moins 3 mois et l'absence de traitement chronique par un inhibiteur du RAS (c'est-à-dire des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA) pour 90 jours avant le dépistage. Les critères d'exclusion étaient les antécédents médicaux de chirurgie et/ou de dissection aortique, une maladie valvulaire importante nécessitant une intervention chirurgicale, une dimension de la racine aortique > 5,0 cm, un dysfonctionnement rénal (créatinine > limite supérieure normale), une grossesse ou une grossesse planifiée dans les 12 mois suivant l'entrée dans l'étude ou le sein actuel alimentation, sténose connue de l'artère rénale, hypersensibilité à l'aliskirène ou à l'un des excipients, élévation de la créatinine sérique au cours du suivi (> 30 % de la valeur initiale), diarrhée entraînant une déshydratation sévère, développement de goutte ou de calculs urétéraux, hypotension symptomatique pression < 90 mmHg avec symptômes), hyperkaliémie et traitement concomitant par cyclosporine A.

Suivi et résultats Tous les patients inclus ont été suivis cliniquement pour surveiller les effets indésirables de l'œdème de Quincke, des symptômes gastro-intestinaux, des éruptions cutanées, de la goutte, de l'hypotension et des calculs rénaux lors de l'examen initial, 1 semaine, 4 semaines, 8 semaines, 16 semaines et 24 semaines. Les données de laboratoire suivantes ont été recueillies au cours de la même période : potassium, électrocardiogramme, créatinine, acide urique et analyse d'urine. L'évaluation échocardiographique, les mesures tonométriques périphériques de la PWV périphérique, la pression artérielle aortique centrale et l'indice d'augmentation, l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM cardiaque) et les biomarqueurs ont été analysés au départ et après 24 semaines de traitement.

Des informations sur l'innocuité ont été recueillies, y compris tous les événements indésirables et tous les événements indésirables graves. Un formulaire d'événement indésirable grave a été rempli pour tous les événements indésirables graves survenus au cours de la période d'étude. Tous les événements indésirables graves ont été évalués par les enquêteurs et signalés au bureau de sécurité de Novartis dans les 24 heures.

Le critère d'évaluation principal était la distensibilité aortique centrale par IRM cardiaque à 24 semaines, rapportée comme la variation sur la période de 24 semaines après la randomisation. Les critères d'évaluation secondaires étaient la PWV aortique centrale par IRM cardiaque, la modification de la pression artérielle aortique centrale (ci-après, la PA aortique), l'indice d'augmentation, la PWV périphérique par tonométrie, le diamètre de la racine aortique par échocardiographie, la sévérité de la régurgitation aortique par échocardiographie et la dissection/rupture /opération d'anévrisme.

Imagerie cardiovasculaire - échocardiographie et IRM cardiaque IRM cardiaque L'IRM cardiaque a été réalisée à l'aide d'un scanner 1,5 Tesla (Magnetom Avanto, Syngo MR ; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Allemagne). Les diamètres aortiques ont été mesurés à quatre niveaux repères : niveau 1, l'aorte ascendante au niveau de la bifurcation de l'artère pulmonaire ; niveau 2, l'aorte thoracique descendante supérieure au niveau de la bifurcation de l'artère pulmonaire ; niveau 3, l'aorte thoracique descendante inférieure au niveau du diaphragme ; niveau 4, l'aorte abdominale juste au-dessus de la bifurcation iliaque. L'imagerie ciné a également été réalisée aux mêmes niveaux pour mesurer la rigidité aortique.

Analyse IRM cardiaque - distensibilité aortique centrale et PWV aortique centrale Les analyses des IRM ont été réalisées à l'aide d'un logiciel commercial (Argus version 4.02, Siemens Medical Systems, Allemagne) par des observateurs expérimentés qui ne connaissaient pas les informations du patient. Pour mesurer la distensibilité aortique centrale, les aires de section transversale systolique et diastolique ont été mesurées par contournage manuel de l'aorte à travers le cycle cardiaque sur l'image ciné. La distensibilité aux quatre régions a été calculée comme la moyenne des valeurs obtenues à partir de l'équation suivante : Distensibilité = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3mm/Hg), où Amax est la valeur maximale (systolique ) zone aortique, Amin est la zone aortique minimale (diastolique), Pmax est la pression artérielle systolique (PAS) et Pmin est la pression artérielle diastolique (PAD). La pression artérielle aortique centrale mesurée de manière non invasive par SphygmoCor a été utilisée pour la pression artérielle systolique et diastolique.

La PWV aortique a été mesurée selon la méthode bien validée utilisant l'IRM 19. À partir des IRM codées en vitesse, les contours aortiques ont été automatiquement détectés et ajustés manuellement dans chaque zone de coupe tout au long du cycle cardiaque. Le temps de transit entre les courbes de débit de chaque région de l'aorte a été déterminé à partir du point médian de la pente ascendante systolique sur la courbe de débit en fonction du temps 26-28. Les pentes ascendantes ont été identifiées en traçant une ligne entre les points de vitesse maximale de 40 % et 60 % sur la forme d'onde. La distance entre chaque niveau aortique a été mesurée sur des images de sang noir en utilisant une ligne courbe le long du centre de l'aorte. Sur la base de ces données, la PWV régionale a été calculée comme le rapport de la distance entre les niveaux et les différences de temps entre l'arrivée de l'onde de pouls à chaque niveau. La PWV a été mesurée au niveau de deux régions : l'aorte proximale (PWV proximale entre les niveaux 1 et 2) et l'ensemble de l'aorte (PWV totale entre les niveaux 1 et 4).