Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Annoksen eskalaatiotutkimus MORAb-066, joka kohdistuu TF:tä ilmentäviin pahanlaatuisiin kasvaimiin, mukaan lukien rinta-, haima-, kolorektaali- ja NSCLC

tiistai 26. syyskuuta 2023 päivittänyt: Morphotek

Vaiheen I tutkimus MORAb-066:n, humanisoidun monoklonaalisen vasta-aineen, turvallisuudesta, siedettävyydestä ja PK:sta ihmisen TF:lle, potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen rinta-, haima-, kolorektaalinen tai NSCLC (adenokarsinooma) pahanlaatuisuus

Tämä tutkimus on faasi I, ensimmäinen ihmisille suunnattu annoskorotustutkimus MORAb-066:sta, tutkittavasta humanisoidusta immunoglobuliini G:n (IgG) monoklonaalisesta vasta-aineesta (mAb), joka kohdistuu TF:ää ilmentäviin pahanlaatuisiin kasvaimiin, joihin kuuluvat rinta-, haima-, kolorektaaliset ja muut pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) (adenokarsinooma). Tässä avoimessa tutkimuksessa arvioidaan viikoittain annetun MORAb-066:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa. Tämä tutkimus tunnistaa MTD:n, kun MORAb-066:ta annetaan IV kerran viikossa 28 päivän syklissä.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Ensisijainen tavoite

- Arvioida viikoittaisten suonensisäisten (IV) MORAb-066-infuusioiden turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Toissijaiset tavoitteet

  • Tunnistaa annosta rajoittavat toksisuudet (DLT) ja määrittää MORAb-066:n suurin siedetty annos (MTD).
  • MORAb-066:n farmakokineettisten (PK) ominaisuuksien karakterisoimiseksi.
  • Turvallisuus-, PK- ja farmakodynamiikkatietojen (PDx) perusteella tunnistaa MORAb-066:n suositeltu vaiheen II annos ja aikataulu.
  • Tehdä alustava arvio MORAb-066:n kasvaimia estävästä aktiivisuudesta.
  • T
  • Kaikkien vasta-ainevasteiden (eli ihmisen anti-ihmisvasta-aineiden [HAHA]) havaitsemiseksi useille IV-infuusioille MORAb-066:ta vastaan.

Tutkivat tavoitteet

  • Kudostekijän (TF) substraattien, kuten proteaasiaktivoidun reseptorin 2, läsnäolon arvioimiseksi tarvittaessa.
  • Arkistoidun kasvainkudoksen arvioiminen TF:n yli-ilmentymisen varalta immunohistokemialla.
  • Arvioida, onko olemassa mahdollisia biomarkkereita, jotka korreloivat vastauksia MORAb-066:een.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

27

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Yhdysvallat
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Yhdysvallat

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta - 99 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen:

  1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu rintojen, kolorektaalisen, haiman tai NSCLC (adenokarsinooma) diagnoosi, joka on metastaattinen tai ei-leikkauskykyinen, jolle ei ole tehokasta hoitoa.
  2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0 tai 1 (katso liite A).
  3. Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v1.1 mukaisesti.
  4. Koehenkilö on toipunut (asteeseen vähemmän tai yhtä suuri kuin 1) kaikista kliinisesti merkittävistä toksisuuksista, jotka liittyvät aikaisempiin antineoplastisiin hoitoihin, lukuun ottamatta hiustenlähtöä sekä luuytimen ja elinten toimintoja (kuvattu erikseen alla).

  5. Riittävä elinjärjestelmän toiminta enintään 2 viikkoa ennen päivää 1, määriteltynä seuraavasti:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 10^9/l
    • Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 100 x 10^9/l
    • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl
    • Protrombiiniaika / osittainen tromboplastiiniaika (PT/PTT) normaalin laitoksen rajoissa
    • Seerumin kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) pienempi tai yhtä suuri kuin 3,0 x ULN, jos maksassa ei ole vaikutusta, tai pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN maksan kanssa.
    • Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettuna TAI 24 tunnin mitattu virtsan kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min.
  6. Odotettavissa oleva elinikä on vähintään 12 viikkoa.
  7. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden (katso liite C) ja kaikkien miespotilaiden on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan viimeisen MORAb-066-annon jälkeen. Mukana on oltava ehkäisymenetelmä.
  8. Potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita.
  9. Tähän tutkimukseen osallistuvia potilaita pyydetään toimittamaan arkistokudosta edellisestä kasvainbiopsiasta (jos saatavilla) korrelatiivista testausta varten. Jos kudosta ei ole saatavilla, koehenkilö on silti kelvollinen ilmoittautumaan tutkimukseen.
  10. Kyky ymmärtää tämän tutkimuksen luonne ja antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

  1. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä syöpähoitoa (eli kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa, biologista hoitoa, hormonihoitoa, leikkausta ja/tai kasvaimen embolisaatiota).
  2. Tutkimuslääkkeen käyttö 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä MORAb-066-annosta. Sellaisten tutkimuslääkkeiden osalta, joiden 5 puoliintumisaikaa on alle 21 päivää, tutkimuslääkkeen lopettamisen ja MORAb-066:n antamisen välillä vaaditaan vähintään 10 päivää.
  3. Mikä tahansa suuri leikkaus, kemoterapia, sädehoito tai immunoterapia viimeisen 21 päivän aikana (rajoitettu palliatiivinen säteily on sallittu enintään 2 viikkoa).
  4. Koehenkilö on saanut laajakentän sädehoitoa (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89) enintään 28 päivää tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen alle tai yhtä suuri kuin 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista .
  5. Tunnettu kallonsisäinen osallistuminen, leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai taudin aiheuttama selkäytimen kompressio.
  6. Tunnettu allergia tai yliherkkyys monoklonaalisille vasta-aineille.
  7. Tunnettu verenvuotodiateesi, kuten tekijän puutos, tekijän estäjä, verihiutaleiden häiriö tai joilla on aktiivinen antikoagulaatiohoito tai mikä tahansa aspiriiniannos 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä MORAb-066-annosta.
  8. Tunnettu aiempi merkittävä verenvuotohistoria.
  9. Potilaat, joilla on virtsaputken stentit tai 3+ verta virtsassa lähtötilanteessa.
  10. Potilaat, jotka saavat kroonista systeemistä antikoagulaatiohoitoa (varfariininatrium tai hepariini jne.).
  11. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa mAb-hoitoa ja joilla on näyttöä immuuni- tai allergisesta reaktiosta tai aiemmin dokumentoidusta HAHA-reaktiosta.
  12. Vakava ei-parantuva haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma. Vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio alle 6 kuukautta ennen hoitoa.
  13. Aiempi hematemesis tai hemoptysis (määritelty kirkkaan punaisen veren määräksi 1/2 teelusikallista tai enemmän jaksoa kohti) alle tai yhtä suuri kuin 1 kuukausi ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

  14. Potilaalla on sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisina seinämän poikkeavuuksina vasemman kammion ejektiofraktion toiminnan arvioinnissa
    • QTcF yli 470 ms
    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV [katso liite B])
    • Angina pectoris ei ole hyvin hallinnassa lääkkeillä
  15. Vakava aktiivinen infektio (bakteeri- tai sieni-infektio) hoidon aikana tai muu vakava taustalla oleva sairaus, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollahoitoa.
  16. Krooninen tulehdussairaus (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, aktiivinen vaskuliitti).
  17. Rohdosvalmisteiden/-lääkkeiden käyttö on lopetettava 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (ks. kohta 5.3.1).
  18. Tunnettu diagnoosi: ihmisen immuunikatovirus, hepatiitti B tai hepatiitti C.
  19. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
  20. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista.
  21. Samanaikainen ehto, joka tutkijan mielestä vaarantaisi pöytäkirjan noudattamisen.
  22. Kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa pöytäkirjassa esitettyjä tutkimus- ja/tai seurantamenettelyjä.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: MORAb-066 0,1 mg/kg
Osallistujat saavat MORAb-066:ta 0,1 milligrammaa kilogrammaa kohden (mg/kg), infuusiona suonensisäisesti päivinä 1, 8, 15 ja 22 jokaisessa 28 päivän hoitojaksossa taudin etenemiseen asti, osallistujan keskeyttäminen ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi, peruuttaminen viimeistään osallistujat tai lopettaminen tutkimuslääkärin päätöksellä.
Lääke: MORAb-066
MORAb-066 infuusio.
Kokeellinen: MORAb-066 0,3 mg/kg
Osallistujat saavat MORAb-066 0,3 mg/kg infuusiona suonensisäisesti päivinä 1, 8, 15 ja 22 kunkin 28 päivän hoitojakson aikana, kunnes sairaus etenee, osallistuja keskeytyy ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi, osallistuja lopettaa hoidon tai lopettaa hoidon. opintolääkärin päätöksellä.
Lääke: MORAb-066
MORAb-066 infuusio.
Kokeellinen: MORAb-066 1 mg/kg
Osallistujat saavat MORAb-066 1 mg/kg infuusiona suonensisäisesti päivinä 1, 8, 15 ja 22 jokaisessa 28 päivän hoitojaksossa taudin etenemiseen, osallistujan keskeytykseen ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi, osallistujien vetäytymiseen tai hoidon keskeyttämiseen asti. opintolääkärin päätöksellä.
Lääke: MORAb-066
MORAb-066 infuusio.
Kokeellinen: MORAb-066 2 mg/kg
Osallistujat saavat MORAb-066 2 mg/kg infuusiona suonensisäisesti päivinä 1, 8, 15 ja 22 kunkin 28 päivän hoitojakson aikana taudin etenemiseen, osallistujan keskeytykseen ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi, osallistujien vetäytymiseen tai hoidon keskeyttämiseen asti. opintolääkärin päätöksellä.
Lääke: MORAb-066
MORAb-066 infuusio.
Kokeellinen: MORAb-066 3 mg/kg
Osallistujat saavat MORAb-066 3 mg/kg infuusiona suonensisäisesti päivinä 1, 8, 15 ja 22 kunkin 28 päivän hoitojakson aikana, kunnes sairaus etenee, osallistuja keskeytyy ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi, osallistujien vetäytyminen tai hoidon lopettaminen opintolääkärin päätöksellä.
Lääke: MORAb-066
MORAb-066 infuusio.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Niiden osallistujien määrä, joilla on hoitoon liittyviä emergent Adverse Events (TEAE) ja Serious Adverse Events (SAE)
Aikaikkuna: Ensimmäinen tutkimuslääkeannos (perustila) enintään 30 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (jopa noin 2 vuotta 7 kuukautta)
Turvallisuusarvioinnit koostuivat kaikkien AE- ja SAE-tilanteiden seurannasta ja kirjaamisesta; hematologian, veren kemian, virtsan arvojen ja elintoimintojen säännöllinen seuranta; EKG:iden ja itäisen onkologiaryhmän (ECOG) arvioiden säännöllinen mittaus; ja fyysisten tarkastusten suorittaminen.
Ensimmäinen tutkimuslääkeannos (perustila) enintään 30 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (jopa noin 2 vuotta 7 kuukautta)

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Osallistujien määrä, joilla on annosta rajoittava toksisuus (DLT)
Aikaikkuna: Jakso 1 (syklin pituus = 28 päivää)
DLT määriteltiin National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologian kriteerien (CTCAE) versiolla 4.03 kaikeksi asteen 3 tai 4 hematemesisiksi, verenvuotoksi, hematokeesiksi, kirkkaan punaiseksi veri per peräsuole, nenäverenvuoto, ienverenvuoto, hemartroosi, hematuria, hallitsemattomat kuukautiset tai mikä tahansa muu verenvuoto, jonka uskotaan olevan merkittävä tutkijan arvion mukaan, asteesta riippumatta.
Jakso 1 (syklin pituus = 28 päivää)
Suurin siedetty annos (MTD)
Aikaikkuna: Jakso 1 (syklin pituus = 28 päivää)
MTD määriteltiin korkeimmaksi annostasoksi, jolla enintään yksi kuudesta osallistujasta koki DLT:n. DLT määriteltiin käyttämällä NCI CTCAE versiota 4.03 mitä tahansa asteen 3 tai 4 verenvuotoa, verenvuotoa, hematokeesiaa, kirkkaan punaista verta peräsuolessa, nenäverenvuotoa, ienverenvuotoa, hemartroosia, hematuriaa, hallitsemattomia kuukautisia tai mitä tahansa muuta verenvuotoa, jonka katsottiin olevan merkittävää tutkija arvosanasta riippumatta.
Jakso 1 (syklin pituus = 28 päivää)
Cmax: Suurin havaittu seerumipitoisuus MORAb-066:lle
Aikaikkuna: Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Tmax: aika saavuttaa MORAb-066:n seerumin enimmäispitoisuus
Aikaikkuna: Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
t1/2: Terminaalin eliminointivaiheen puoliintumisaika MORAb-066:lle
Aikaikkuna: Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
AUC(0-t): Seerumin pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nollaajasta viimeiseen mitattavaan pisteeseen MORAb-066:lle
Aikaikkuna: Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
AUC(0-Inf): seerumin pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nollasta äärettömään MORAb-066:lle
Aikaikkuna: Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Vd: MORAb-066:n jakelumäärä
Aikaikkuna: Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
CL: MORAb-066:n kokonaispuhdistuma
Aikaikkuna: Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Kierto 1 Päivät 1 ja 22: 0-168 tuntia annoksen jälkeen (syklin pituus = 28 päivää)
Parhaan kokonaisvasteen saaneiden osallistujien määrä (BOR)
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta 7 kuukautta
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1:een perustuva BOR kohde- ja ei-kohdevaurioille on täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR). CR: kohde- ja ei-kohdevaurioiden häviäminen, kasvainmerkkiainetason normalisoituminen, kaikkien imusolmukkeiden on oltava kooltaan ei-patologisia (alle 10 millimetriä [mm] lyhyt akseli). PR: Vähintään 30 prosentin (%) pieneneminen kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa (SOD) ottaen vertailuna yhden tai useamman muun kuin kohteena olevan leesion SOD-persistanssi ja/tai kasvainmerkkiainetason säilyminen normaalirajojen yläpuolella. SD: ei riittävää kutistumista PR:n saamiseksi eikä riittävää nousua progressiiviseen sairauteen (PD), kun vertailuna käytetään pienintä SOD:ta. PD: vähintään 20 %:n lisäys (mukaan lukien vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys) kohdeleesioiden SOD:ssa, kun viitteenä käytetään olemassa olevien ei-kohteena olevien leesioiden pienintä summaa ja/tai yksiselitteistä etenemistä ja/tai yhden tai useamman esiintymistä uusia vaurioita.
Jopa noin 2 vuotta 7 kuukautta
Antidrug Vasta-aineille (ADA) positiivisten osallistujien määrä
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta 7 kuukautta
Jopa noin 2 vuotta 7 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Morphotek

Yhteistyökumppanit

SCRI Development Innovations, LLC

Tutkijat

  • Päätutkija: Kathleen Moore, MD, Oklahoma University

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Keskiviikko 19. kesäkuuta 2013

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 9. helmikuuta 2016

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 9. helmikuuta 2016

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Torstai 3. tammikuuta 2013

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 3. tammikuuta 2013

Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)

Perjantai 4. tammikuuta 2013

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 29. maaliskuuta 2024

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 26. syyskuuta 2023

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 1. helmikuuta 2017

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • MORAb-066-001

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa