Kahden HIV-lääkkeen vuorovaikutus veritulppalääkkeiden kanssa terveillä vapaaehtoisilla
Kobisistaatin tai ritonaviirin vaikutus dabigatraanin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan terveillä vapaaehtoisilla
Tausta:
- Ihmiset, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV), ottavat usein useita lääkkeitä sairautensa hallintaan. He saattavat myös joutua ottamaan lääkkeitä verihyytymien estämiseksi. Molempien lääkkeiden samanaikainen käyttö voi aiheuttaa verenvuotoa tai muita ongelmia. Mutta näin ei ehkä tapahdu, jos lääkkeet otetaan eri aikoina. Tutkijat tutkivat kahta tiettyä HIV-lääkettä (ritonaviiria ja kobisistaattia) ja niiden vuorovaikutusta veritulppalääkkeiden kanssa.
Tavoitteet:
-Ymmärtää, kuinka HIV-lääketiede ja verihyytymälääke toimivat vuorovaikutuksessa, jotta lääkärit voivat valita, mitä määrätä ihmisille, jotka käyttävät molempia.
Kelpoisuus:
- Terveet 18–70-vuotiaat aikuiset, jotka eivät käytä mitään lääkkeitä.
Design:
- Osallistujat seulotaan fyysisellä kokeella ja sairaushistorialla. Verinäytteitä otetaan. Virtsanäytteet otetaan osallistujilta, jotka saattavat tulla raskaaksi.
- Osallistujat vierailevat kansallisissa terveysinstituuteissa 7 kertaa seulontakäynnin jälkeen. Kolme käyntiä kestävät noin 12 tuntia. Muut 4 kestävät noin 1 tunnin.
- Osallistujat ottavat päivittäisen annoksen jompaakumpaa tutkimuslääkitystä 22 päivän ajan. He pitävät päiväkirjaa ottamistaan lääkkeistä ja mahdollisista sivuvaikutuksista.
- Hoitoa seurataan verikokeilla noin 2 kuukauden ajan.
- Kun yhden lääkkeen tutkimus on valmis, seuraava lääketutkimus alkaa eri osallistujaryhmällä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Antiretroviraalisen (ARV) farmakoterapian edistyminen on pidentänyt HIV-tartunnan saaneiden ihmisten pitkäikäisyyttä ja parantunutta elämänlaatua. Tästä syystä iäkkäät ihmiset muodostavat yhä suuremman osan nykyajan HIV-väestöstä. Lisäksi itse HIV-infektio on tunnustettu tilaksi, jolle on tunnusomaista hyperkoaguloituva tila ja ennenaikainen immunologinen ikääntyminen. Mahdolliset vuorovaikutukset ARV-lääkkeiden ja antikoagulanttilääkkeiden välillä ovat erityisen huolestuttavia, koska monet iäkkäät ja jopa ei-iäkkäät HIV-potilaat tarvitsevat lyhytaikaista tai kroonista antikoagulaatiota systeemisen embolian ehkäisemiseksi ja/tai hoitamiseksi. Dabigatraani, annettuna dabigatraanieteksilaattina, on oraalinen irreversiibeli, kilpaileva suora trombiinin estäjä, jonka on osoitettu olevan parempi kuin varfariini ja ei huonompi kuin enoksapariini tromboembolian ehkäisyssä potilailla, joilla on eteisvärinä ja joille tehdään ortopedinen leikkaus.
Vaikka dabigatraani itsessään ei ole läpäisevyysglykoproteiinin (P-gp) substraatti, sen inaktiivinen aihiolääke, dabigatraanieteksilaatti, on P-gp:n substraatti. Dabigatraanieteksilaatin samanaikainen anto P-gp-modulaattorien kanssa on johtanut merkittäviin muutoksiin dabigatraanialtistuksessa. Farmakokineettisten tehostajien, ritonaviirin ja kobisistaattien, P-gp:n estäjinä, odotetaan lisäävän plasman dabigatraanin pitoisuuksia; kumpaakaan ainetta ei kuitenkaan ole tähän mennessä tutkittu yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa. Tästä syystä tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää, lisääkö ritonaviirin tai kobisistaatin erillinen anto samanaikaisesti dabigatraanieteksilaatin kanssa systeemistä altistusta dabigatraanille terveillä vapaaehtoisilla, ja jos näin on, voidaanko näiden lääkkeiden antoaikojen säätäminen kiertää tätä yhteisvaikutusta.
Tässä avoimessa tutkimuksessa 32 tervettä vapaaehtoista jaetaan yhteen kahdesta ryhmästä. Ryhmä A koostuu 16 koehenkilöstä, jotka saavat 22 päivää ritonaviiria; Ryhmä B koostuu 16 koehenkilöstä, jotka saavat 22 päivää kobisistaattia. Kaikki koehenkilöt saavat 3 erillistä kerta-annosta dabigatraanieteksilaattia. Dabigatraanin farmakokineettiset (PK) ja farmakodynamiikkanäytteet (PD) otetaan päivinä 0 1, 19 1 20 ja 26 1 27.
Dabigatraanin PD-vaikutukset karakterisoidaan ekariinin hyytymisajan (ECT) mittauksilla. Dabigatran PK/PD -parametrit määritetään käyttämällä ei-osastoisia menetelmiä WinNonlin-ammattimaisella tietokoneohjelmalla (versio 5.2; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Seuraavia PK/PD-parametreja verrataan ryhmien välillä: käyrän alla oleva pinta-ala 0 - 24 tuntia (AUC0-24), maksimi dabigatraanin kokonaispitoisuus plasmassa (Cmax), käyrän alla oleva pinta-ala 0 - äärettömään tuntiin (AUC0- ) , aika plasman huippupitoisuuteen (tmax), terminaalinen puoliintumisaika (T (Omega)), näennäinen oraalinen puhdistuma (CL/F), vaikutuskäyrän alla oleva pinta-ala 0-24 tuntia (AUEC0-24) ja suurin vaikutus suhde perusviivaan (ERmax).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Koehenkilö katsotaan kelpoiseksi tähän tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:
- 18-70-vuotiaana.
- Terveeksi arvioitu sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, 12-kytkentäisen EKG:n ja kliinisten laboratoriotestien perusteella (maksan toimintakokeet [LFT] alle tai yhtä suuret kuin 2 kertaa normaalin yläraja [ULN], seerumin kreatiniini [sCr] ] pienempi tai yhtä suuri kuin ULN.
- Tutkittava suostuu säilyttämään näytteitä tulevaa tutkimusta varten.
- Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille.
- Naispuolisille koehenkilöille, jotka ovat valmiita estämään raskauden (a) harjoittamalla raittiutta tai (b) käyttämällä tehokkaita ei-hormonaalisia ja/tai esteellisiä ehkäisymenetelmiä tutkimusjakson aikana.
POISTAMISKRITEERIT:
Kohde ei kelpaa tähän tutkimukseen, jos yksi tai useampi seuraavista ehdoista täyttyy:
- HIV-altistuminen/infektio historiassa määritettynä positiivisella ELISA/Western Blot -menetelmällä.
Jonkin seuraavista historiasta tai esiintymisestä:
- maha-suolikanavan sairaus, joka on hallitsematon tai joka vaatii päivittäistä lääkitystä (haimatulehdus, peptinen haavatauti jne.)
- hepatiitti (potilashaastattelun perusteella arvioituna) tai maksan vajaatoiminta
- munuaisten vajaatoiminta (krooninen tai akuutti munuaisten vajaatoiminta tai vajaatoiminta)
- hengityselinsairaus, joka on hallitsematon tai vaatii päivittäistä lääkitystä (astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus jne.)
- sydän- ja verisuonisairaudet (hypertensio [systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg], sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt jne.)
- aineenvaihduntahäiriöt (diabetes jne.)
- immunologiset häiriöt
- hormonaaliset häiriöt
- psykiatrinen sairaus, joka haittaisi hänen kykyään noudattaa tutkimustoimenpiteitä tai joka vaatii päivittäistä lääkitystä
- kohtaushäiriö, lukuun ottamatta lapsuuden kuumekohtauksia
- pahanlaatuisuus tai P-3 Pharmacoenhancers & Pradaxa, P-gp substraatti 26
- muut olosuhteet, jotka voivat häiritä tutkimustulosten tulkintaa tai jotka eivät ole tutkijan mielestä tutkittavan edun mukaisia.
Seuraavien esineiden historia tai esiintyminen:
- verenvuoto/hematologiset häiriöt (hemofilia jne.)
vakava/vakava verenvuoto (kallonsisäinen, maha-suolikanava, potilashaastattelussa arvioituna)
c. nykyinen lisääntynyt verenvuotoriski (kuten aPTT > 1,5 kertaa ULN], verihiutaleet, PLT, <150 000/mm3 tai Hgb <11 g/dl)
d. naishenkilöille menorrhagia
- Suunniteltu invasiivinen tai kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta (ennen tai jälkeen).
- Paaston kokonaiskolesteroli > 270 mg/dl tai paastotriglyseridit > 270 mg/dl.
- Paastoglukoosi > 125 mg/dl.
Samanaikainen rutiinihoito millä tahansa resepti-, käsikauppa-, yrtti- tai kokonaisvaltaisilla lääkkeillä, mukaan lukien hormonaaliset ehkäisyvalmisteet millä tahansa reitillä tai millä tahansa tutkimuslääkkeellä 30 päivää ennen tutkimuslääkkeiden vastaanottamista (päivä 0).
- Samanaikainen hoito (krooninen tai ajoittainen) millään resepti-, käsikauppa-, yrtti- tai kokonaisvaltaisilla lääkkeillä ei ole sallittua tutkimuksen aikana
- Asetaaminofeenin ja loperamidin ajoittainen käyttö sallitaan kunkin valmistajan suositusten mukaisesti 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
- Asetaaminofeenin, loperamidin ja/tai antiemeetin (päätutkijan hyväksymän) ajoittainen käyttö sallitaan kunkin valmistajan suositusten mukaisesti tutkimuksen aikana. P-gp-substraatteina loperamidi ja tietyt antiemeetit (esim. ondansetroni), ei tule ottaa farmakokineettisten verinäytteiden päivinä
- Päivittäinen kivennäisaineita sisältävä monivitamiini on sallittu tutkimuksen aikana
Influenssarokotteen saaminen sallitaan ennen, aikana,
ja/tai tutkimuksen jälkeen
- Paikallisten lääkkeiden käyttö, jotka eivät imeydy merkittävästi systeemisesti, sallitaan, jos päätutkija hyväksyy sen
- Kyvyttömyys päästä laskimoon näytteenottoa varten.
- Kyvyttömyys niellä kokonaisia kapseleita ja/tai tabletteja.
- Positiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti tai imettävä nainen.
- Jatkuva ripuli tai imeytymishäiriö, joka voi häiritä potilaan kykyä imeä lääkkeitä.
- Huumeiden tai alkoholin käyttö, joka voi heikentää turvallisuutta tai hoitoon sitoutumista.
- Nikotiinia sisältävien tupakkatuotteiden käyttö, mukaan lukien savukkeet ja purutupakka.
- Aiempi intoleranssi tai allerginen reaktio (ihottuma, nokkosihottuma, turvonneet huulet, hengitysvaikeudet) DE:lle, RTV:lle tai COBI:lle.
- Elinsiirron saaja.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: A
Ritonaviiri
|
Vaikutus dabigatraanin PK/PD:hen
|
|
Kokeellinen: B
Cobicistat
|
Vaikutus dabigatraanin PK/PD:hen
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Dabigatraanin farmakokinetiikan karakterisointi yksinään ja yhdessä ritonaviirin tai kobisistaatin kanssa käyttäen kahta eri annostusstrategiaa terveillä vapaaehtoisilla.
Aikaikkuna: Päivät 0-1, päivät 19-20, päivät 26-27
|
Päivät 0-1, päivät 19-20, päivät 26-27
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Dabigatraanin farmakodynamiikan karakterisointi (ECT:llä mitattuna) yksinään ja yhdessä RTV:n tai COBI:n kanssa käyttämällä kahta erilaista annostusstrategiaa terveille vapaaehtoisille
Aikaikkuna: Päivät 0-1, päivät 19-20, päivät 26-27
|
Päivät 0-1, päivät 19-20, päivät 26-27
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Colleen M Hadigan, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ding R, Tayrouz Y, Riedel KD, Burhenne J, Weiss J, Mikus G, Haefeli WE. Substantial pharmacokinetic interaction between digoxin and ritonavir in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2004 Jul;76(1):73-84. doi: 10.1016/j.clpt.2004.02.008.
- Hartter S, Sennewald R, Nehmiz G, Reilly P. Oral bioavailability of dabigatran etexilate (Pradaxa((R)) ) after co-medication with verapamil in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013 Apr;75(4):1053-62. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04453.x.
- Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS. Cobicistat boosts the intestinal absorption of transport substrates, including HIV protease inhibitors and GS-7340, in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Oct;56(10):5409-13. doi: 10.1128/AAC.01089-12. Epub 2012 Jul 30.
- Kumar P, Gordon LA, Brooks KM, George JM, Kellogg A, McManus M, Alfaro RM, Nghiem K, Lozier J, Hadigan C, Penzak SR. Differential Influence of the Antiretroviral Pharmacokinetic Enhancers Ritonavir and Cobicistat on Intestinal P-Glycoprotein Transport and the Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Disposition of Dabigatran. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Oct 24;61(11):e01201-17. doi: 10.1128/AAC.01201-17. Print 2017 Nov.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- Entsyymin estäjät
- HIV-vastaiset aineet
- Antiretroviraaliset aineet
- Proteaasin estäjät
- Sytokromi P-450 CYP3A:n estäjät
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- HIV-proteaasin estäjät
- Viruksen proteaasin estäjät
- Cobicistat
- Ritonaviiri
Muut tutkimustunnusnumerot
- 130160
- 13-CC-0160
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .