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Die Wechselwirkung zweier HIV-Medikamente mit Blutgerinnseln-Medikamenten bei gesunden Freiwilligen

30. Juni 2017 aktualisiert von: National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Der Einfluss von Cobicistat oder Ritonavir auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatran bei gesunden Freiwilligen

Hintergrund:

- Menschen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) nehmen oft mehrere Medikamente ein, um ihre Krankheit zu kontrollieren. Möglicherweise müssen sie auch Medikamente einnehmen, um Blutgerinnseln vorzubeugen. Die gleichzeitige Einnahme beider Arzneimittelarten kann zu Blutungen oder anderen Problemen führen. Dies kann jedoch nicht der Fall sein, wenn die Medikamente zu unterschiedlichen Zeitpunkten eingenommen werden. Die Forscher werden zwei bestimmte HIV-Medikamente (Ritonavir und Cobicistat) und ihre Wechselwirkungen mit Medikamenten gegen Blutgerinnsel untersuchen.

Ziele:

-Um zu verstehen, wie HIV-Medikamente und Blutgerinnselmedikamente interagieren, damit Ärzte entscheiden können, was sie Menschen verschreiben, die beide einnehmen.

Teilnahmeberechtigung:

- Gesunde Erwachsene zwischen 18 und 70 Jahren, die keine Medikamente einnehmen.

Design:

  • Die Teilnehmer werden anhand einer körperlichen Untersuchung und einer Krankengeschichte untersucht. Es werden Blutproben entnommen. Von Teilnehmerinnen, die schwanger werden könnten, werden Urinproben entnommen.
  • Die Teilnehmer werden nach dem Screening-Besuch sieben Mal die National Institutes of Health besuchen. Drei Besuche dauern etwa 12 Stunden. Die anderen 4 dauern etwa 1 Stunde.
  • Die Teilnehmer nehmen 22 Tage lang eine tägliche Dosis eines der beiden Studienmedikamente ein. Sie führen ein Tagebuch über die von ihnen eingenommenen Medikamente und etwaige Nebenwirkungen.
  • Die Behandlung wird etwa zwei Monate lang durch Blutuntersuchungen überwacht.
  • Wenn die Studie zu einem Medikament abgeschlossen ist, beginnt die nächste Medikamentenstudie mit einer anderen Gruppe von Teilnehmern.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Fortschritte in der antiretroviralen (ARV) Pharmakotherapie haben zu einer längeren Lebenserwartung und einer verbesserten Lebensqualität bei Menschen mit HIV geführt; Daher machen ältere Menschen einen zunehmenden Anteil der heutigen HIV-Bevölkerung aus. Darüber hinaus ist die HIV-Infektion selbst als ein Zustand erkannt worden, der durch einen hyperkoagulierbaren Zustand und eine vorzeitige immunologische Alterung gekennzeichnet ist. Mögliche Wechselwirkungen zwischen ARVs und gerinnungshemmenden Medikamenten sind besonders besorgniserregend, wenn man bedenkt, dass viele ältere und sogar nicht ältere HIV-Patienten eine kurzfristige oder chronische Antikoagulation benötigen, um systemische Embolien zu verhindern und/oder zu behandeln. Dabigatran, verabreicht als Dabigatranetexilat, ist ein oraler irreversibler, kompetitiver direkter Thrombininhibitor, der sich bei der Vorbeugung von Thromboembolien bei Patienten mit Vorhofflimmern bzw. bei orthopädischen Eingriffen als überlegen gegenüber Warfarin und gegenüber Enoxaparin als nicht unterlegen erwiesen hat.

Während Dabigatran selbst kein Substrat des Permeabilitäts-Glykoproteins (P-gp) ist, ist sein inaktives Pro-Medikament Dabigatranetexilat ein Substrat von P-gp. Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatranetexilat mit P-gp-Modulatoren hat zu erheblichen Veränderungen der Dabigatran-Exposition geführt. Es wird erwartet, dass die pharmakokinetischen Verstärker Ritonavir und Cobicistat als Inhibitoren von P-gp die Plasmakonzentrationen von Dabigatran erhöhen; Bisher wurde jedoch keiner der Wirkstoffe in Kombination mit Dabigatranetexilat untersucht. Der Zweck dieser Studie besteht daher darin, festzustellen, ob die separate gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir oder Cobicistat mit Dabigatranetexilat die systemische Dabigatran-Exposition bei gesunden Probanden erhöht und, wenn ja, ob eine Anpassung der Verabreichungszeiten dieser Medikamente diese Wechselwirkung umgehen kann.

In dieser offenen Studie werden 32 gesunde Freiwillige einer von zwei Gruppen zugeordnet. Gruppe A besteht aus 16 Probanden, die 22 Tage lang Ritonavir einnehmen; Gruppe B besteht aus 16 Probanden, die 22 Tage lang Cobicistat einnehmen. Alle Probanden erhalten 3 getrennte Einzeldosen Dabigatranetexilat. Die pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Probenahme für Dabigatran erfolgt an den Tagen 0 1, Tag 19 1 20 und Tag 26 1 27.

Die PD-Wirkung von Dabigatran wird durch Messungen der Ecarin-Gerinnungszeit (ECT) charakterisiert. Die PK/PD-Parameter von Dabigatran werden mithilfe nichtkompartimenteller Methoden mit dem professionellen Computerprogramm WinNonlin (Version 5.2; Pharsight Corporation, Mountain View, CA) bestimmt. Die folgenden PK/PD-Parameter werden zwischen den Gruppen verglichen: Fläche unter der Kurve von 0 bis 24 Stunden (AUC0-24), maximale Dabigatran-Gesamtplasmakonzentration (Cmax), Fläche unter der Kurve von 0 bis unendlich Stunden (AUC0-) , Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax), terminale Halbwertszeit (T (Omega)), scheinbare orale Clearance (CL/F), Fläche unter der Wirkungskurve von 0 bis 24 Stunden (AUEC0-24) und die maximale Wirkung Verhältnis zum Ausgangswert (ERmax).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

40

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

Ein Proband kommt nur dann für diese Studie in Frage, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  1. Im Alter zwischen 18 und 70 Jahren.
  2. Wird aufgrund der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen, des 12-Kanal-EKG und der klinischen Labortests (Leberfunktionstests [LFTs] kleiner oder gleich dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwerts [ULN], Serumkreatinin [sCr.]) als gesund beurteilt ] kleiner oder gleich ULN.
  3. Der Proband stimmt der Aufbewahrung von Proben für zukünftige Forschungszwecke zu.
  4. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.
  5. Für weibliche Probanden, die bereit sind, während des Studienzeitraums eine Schwangerschaft zu verhindern, indem sie (a) Abstinenz praktizieren oder (b) wirksame nicht-hormonelle und/oder Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Ein Proband ist von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen, wenn eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt sind:

  1. Vorgeschichte einer HIV-Exposition/Infektion, bestimmt durch positiven ELISA/Western Blot.

  2. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines der folgenden:

    • Magen-Darm-Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder eine tägliche medikamentöse Behandlung erfordern (Pankreatitis, Magengeschwüre usw.)
    • Hepatitis (gemäß Patientenbefragung) oder Leberfunktionsstörung
    • Nierenfunktionsstörung (chronisches oder akutes Nierenversagen oder -insuffizienz)
    • Atemwegserkrankungen, die unkontrolliert sind oder eine tägliche medikamentöse Behandlung erfordern (Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung usw.)
    • Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Hypertonie [systolischer Blutdruck >140 mmHg oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg], Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen usw.)
    • Stoffwechselstörungen (Diabetes mellitus etc.)
    • immunologische Störungen
    • hormonelle Störungen
    • psychiatrische Erkrankung, die die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen würde oder eine tägliche medikamentöse Behandlung erfordert
    • Anfallsleiden, mit Ausnahme von Fieberkrämpfen im Kindesalter
    • Malignität oder P-3-Pharmaverstärker und Pradaxa, ein P-gp-Substrat 26
    • jede andere Bedingung, die die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte oder nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden ist.

  3. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Folgendem:

    • Blutungen/hämatologische Störungen (Hämophilie usw.)

    • schweres/schwerwiegendes Blutungsereignis (intrakraniell, gastrointestinal, wie durch Patientenbefragung beurteilt)

      C. derzeit erhöhtes Blutungsrisiko (angezeigt durch aPTT >1,5-fache ULN], Blutplättchen, PLT, <150.000/mm3 oder Hgb <11 g/dl)

      D. bei weiblichen Probanden Menorrhagie

  4. Geplanter invasiver oder chirurgischer Eingriff innerhalb (vor oder nach) 28 Tagen nach der Studienteilnahme.
  5. Nüchtern-Gesamtcholesterin >270 mg/dl oder Nüchtern-Triglyceride >270 mg/dl.
  6. Nüchternglukose >125 mg/dl.

  7. Begleitende Routinetherapie mit verschreibungspflichtigen, rezeptfreien, pflanzlichen oder ganzheitlichen Medikamenten, einschließlich hormoneller Kontrazeptiva auf beliebigem Weg, oder Prüfpräparaten für 30 Tage vor Erhalt von Studienmedikamenten (Tag 0).

    1. Eine gleichzeitige Therapie (chronisch oder intermittierend) mit verschreibungspflichtigen, rezeptfreien, pflanzlichen oder ganzheitlichen Medikamenten ist während der Studiendauer nicht zulässig
    2. Eine intermittierende Einnahme von Paracetamol und Loperamid darf gemäß den Empfehlungen des jeweiligen Herstellers innerhalb von 30 Tagen vor der Studienteilnahme eingenommen worden sein
    3. Die intermittierende Anwendung von Paracetamol, Loperamid und/oder einem Antiemetikum (wie vom Hauptprüfer genehmigt) ist gemäß den Empfehlungen des jeweiligen Herstellers während der Studie zulässig. Als P-gp-Substrate können Loperamid und bestimmte Antiemetika (d. h. Ondansetron) sollte an den Tagen der pharmakokinetischen Blutentnahme nicht eingenommen werden
    4. Während der Studie ist eine tägliche Einnahme eines Multivitaminpräparats mit Mineralien erlaubt

    5. Der Erhalt einer Grippeimpfung ist vor, während,

      und/oder nach dem Studium

    6. Die Verwendung topischer Medikamente, die systemisch nicht wesentlich resorbiert werden, ist zulässig, wenn dies vom Hauptprüfer genehmigt wurde
  8. Unfähigkeit, einen venösen Zugang zur Probenentnahme zu erhalten.
  9. Unfähigkeit, ganze Kapseln und/oder Tabletten zu schlucken.
  10. Positiver Schwangerschaftstest im Serum oder Urin oder stillende Frau.
  11. Das Vorliegen von anhaltendem Durchfall oder einer Malabsorption, die die Fähigkeit des Patienten, Medikamente aufzunehmen, beeinträchtigen könnte.
  12. Drogen- oder Alkoholkonsum, der die Sicherheit oder Einhaltung beeinträchtigen kann.
  13. Konsum nikotinhaltiger Tabakprodukte, einschließlich Zigaretten und Kautabak.
  14. Vorgeschichte einer Unverträglichkeit oder allergischen Reaktion (Hautausschlag, Nesselsucht, geschwollene Lippen, Atembeschwerden) gegenüber DE, RTV oder COBI.
  15. Empfänger einer Organtransplantation.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: A
Ritonavir
Arzneimittel: Ritonavir
Auswirkungen auf die PK/PD von Dabigatran
Experimental: B
Cobicistat
Arzneimittel: Cobicistat
Auswirkungen auf die PK/PD von Dabigatran

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Charakterisierung der Pharmakokinetik von Dabigatran allein und in Kombination mit Ritonavir bzw. Cobicistat unter Verwendung von 2 verschiedenen Dosierungsstrategien bei gesunden Probanden.
Zeitfenster: Tage 0–1, Tage 19–20, Tage 26–27
Tage 0–1, Tage 19–20, Tage 26–27

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Charakterisierung der Pharmakodynamik von Dabigatran (gemessen durch ECT) allein und in Kombination mit RTV bzw. COBI unter Verwendung von zwei verschiedenen Dosierungsstrategien bei gesunden Freiwilligen
Zeitfenster: Tage 0–1, Tage 19–20, Tage 26–27
Tage 0–1, Tage 19–20, Tage 26–27

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Mitarbeiter

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Ermittler

  • Hauptermittler: Colleen M Hadigan, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

18. Juni 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

17. Januar 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

17. Januar 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Juli 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Juli 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

11. Juli 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. Juli 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. Juni 2017

Zuletzt verifiziert

17. Januar 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 130160
  • 13-CC-0160

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