Alustava Dornase Alfa -tutkimus keuhkonsiirron jälkeisten rintainfektioiden hoitoon.

Kansainvälisen sydän- ja keuhkosiirtoyhdistyksen (ISHLT) mukaan keuhkojensiirtojen ilmaantuvuus vuosittain kasvaa maailmanlaajuisesti, ja viimeisimmän rekisterin mukaan on tehty yli 3 000 siirtoa(1). The Alfred on osavaltionlaajuinen, kansainvälisesti tunnettu keuhkonsiirtopalvelu, joka on siirtänyt 59–79 potilasta viimeisen kahden kalenterivuoden aikana. Jonotuslistalla on yli 40 mahdollista vastaanottajaa. Tämä tekee siitä yhden vain seitsemästä keskuksesta maailmanlaajuisesti, jotka suorittavat tämän määrän siirtoja(1).

Potilaat, joille on tehty keuhkonsiirto loppuvaiheen keuhkosairauden vuoksi, ovat elinikäisen immunosuppression kohteena allograftin hylkimisen estämiseksi. Näillä potilailla on lisääntynyt riski saada opportunistisia alempien hengitysteiden infektioita (LRTI)(2), joille on usein ominaista ysköksen kertyminen ja/tai eritys, millä voi olla kielteinen vaikutus sekä sairastuvuuteen että kuolleisuuteen(3). Potilaiden keuhkonsiirron jälkeen on usein vaikea poistaa eritteitä normaalin fysiologian muutoksen vuoksi. Siirretty keuhkokudos denervoituu luovuttajan resektiossa, minkä on osoitettu johtavan hitaampiin väreen lyöntitaajuuksiin (4), heikentyneeseen limakalvon ja siliaarisen puhdistumaan (MCC) (4–6) ja heikentyneeseen yskärefleksiin (7). Devaskularisaatio keuhkokudokseen iskeemisen leikkauksen jälkeisenä aikana akuutissa jaksossa voi johtaa limakalvojen ominaisuuksien ja rakenteellisiin muutoksiin anastomoosien ympärillä, mikä voi edelleen heikentää kykyä puhdistaa eritteitä (3).

Inhaloitavia, sumutettuja mukolyyttisiä aineita käytetään yleisesti muiden märkivien kroonisten keuhkosairauksien hoidossa, joille on ominaista liiallinen eritteiden tuotanto. Dornaasi alfa toimii pilkkomalla solunulkoista deoksiribonukleiinihappoa (DNA), jota tulehdussolut vapauttavat infektion aikana(8). Sillä on osoitettu olevan myönteisiä pitkäaikaisia ​​vaikutuksia keuhkojen toimintaan kystisessä fibroosissa (CF) (8) ja lyhytaikaisia ​​hyötyjä atelektaasin ja limakalvon tukkeutumisen hoidossa akuuteissa, ei-CF-tapauksissa aikuisten ja lasten tapauksissa (9–11). Silti sen on osoitettu olevan turvallinen normaaleille koehenkilöille(8), mutta sen on osoitettu vaikuttavan haitallisesti keuhkojen toimintaan ei-CF-keuhkoputkentulehduksissa(12).

Hengitetty suolaliuos toimii palauttamalla limakalvon hengitysteiden pintakerrosta, muuttaen suotuisasti limakalvojen ominaisuuksia, kiihdyttäen MCC:tä ja stimuloimalla yskää (13-14). Positiivista näyttöä on olemassa hypertonisesta suolaliuoksesta (6-7 %) CF(13-14) ja sekä hypertonisesta että isotonisesta (0,9 %) suolaliuoksesta ei-CF-keuhkoputkentulehdus (15). Keskustelua käydään suolaliuoksen kliinisestä käytöstä mukolyyttinä elinsiirron jälkeisellä potilaalla(16), eikä satunnaistetulla kontrolloidulla tutkimuksella ole näyttöä vaikutuksen osoittamisesta. Inhaloitavien mukolyyttien käytöstä elinsiirron jälkeen ei ole nykyistä näyttöä.

Tällä hetkellä sekä dornaasi alfaa että suolaliuosta (isotoninen / hypertoninen) käytetään tässä laitoksessa laitoshoidossa ja avohoidossa reaktiivisena hoitostrategiana LRTI:lle, jolle on ominaista liiallinen ysköksen eritys ja/tai retentio. Tutkijat uskovat, että tämä edellyttää lyhytaikaista, satunnaistettua tutkimusta nykyisen käytännön tehokkuuden arvioimiseksi ja sen arvioimiseksi, onko dornaasi-alfa tehokkaampi kuin 0,9-prosenttinen suolaliuos, halvempi ja helpommin saatavilla oleva vaihtoehto.

Tavoite

Inhaloitavan dornaasi alfan tehokkuuden arvioimiseksi inhaloitavaan isotoniseen (0,9 %) suolaliuokseen verrattuna:

• Kvantitatiiviset ja laadulliset hengitystulokset
• Antibioottien tarve, oleskelun kesto ja pahenemis-/uudelleenottoaste

Hypoteesi Dornaasi alfa on tehokkaampi kuin isotoninen suolaliuos keuhkonsiirron jälkeisessä populaatiossa LRTI:n aikana.

Tutkimussuunnitelma Vaihe 2, arvioija sokkoutettu, prospektiivinen satunnaistettu kontrolloitu koe.

Interventio Potilaat, jotka ovat antaneet tietoisen suostumuksensa 48 tunnin sisällä ensimmäisestä esittelystä, jaetaan satunnaisesti johonkin kahdesta alla määritellystä ryhmästä. Satunnaistussekvenssi piilotetaan läpinäkymättömillä kirjekuorilla. Satunnaistaminen ositetaan siirtoa edeltävän diagnoosin mukaan (kystinen fibroosi vai ei), koska kystistä fibroosia sairastavien ihmisten odotetaan olevan nuorempia ja heillä on erilainen taustalla oleva systeeminen sairausprosessi.

Kaikki osallistujat saavat hoitoa yhden kuukauden ajan heille osoitetun ryhmän mukaan, ja seuranta kestää enintään 3 kuukautta (2 kuukautta satunnaishoitoa). Molemmat ryhmät jatkavat säännöllisten määrättyjen fyysisten harjoitusten tekemistä koko tutkimuksen ajan.

Arvioinnin ajoitus Kaikki tulosmittaukset suoritetaan tutkimuksen lähtötilanteessa, 1 kuukauden ja 3 kuukauden seurannassa. Valvontapäiväkirjana käytettävät päivittäiset tulosmittaukset ovat poikkeus. Yskäkohtaisia ​​elämänlaatukyselylomakkeita ei ole validoitu käytettäviksi keuhkonsiirron jälkeen.

Otoskoko ja teholaskenta Tähän tutkimukseen osallistuu yhteensä 30 osallistujaa (15 kussakin ryhmässä). Todennäköisyys on 80 prosenttia, että tutkimus havaitsee hoitoeron kaksipuolisella 0,05 merkitsevyystasolla, jos hoitojen välinen todellinen ero on 1 000 yksikköä keuhkojen puhdistumaindeksissä (LCI).

Tämä on varovainen arvio, joka on pienempi kuin aikaisemmat erot, jotka havaittiin lapsiväestössä (17–18). Tämä perustuu oletukseen, että vastemuuttujan keskihajonta on 0,94 yksikköä(17-18).

Vaiheen 2 tutkimuksena tämä projekti pyrkii havaitsemaan erot fysiologisissa tuloksissa elämänlaadun tai sairaalahoidon sijaan. Jos hoidolla kuitenkin osoittautuu olevan fysiologisia etuja, tämän tutkimuksen toissijaiset tulokset tarjoavat kriittistä tietoa tulevan vaiheen 3 tutkimuksen tehostamiseksi.

Toteutettavuus: Noin 12 potilasta, joilla on keuhkojen pahenemisvaiheita, otetaan keuhkonsiirtopalveluun kuukausittain (vähimmäisarvio). Tutkijat arvioivat, että 70 % täyttää tutkimukseen kelpoisuusvaatimukset ja 50 % suostuu osallistumaan. Tästä syystä on odotettavissa, että tähän tutkimukseen tarvittavat henkilöt voidaan rekrytoida 8 kuukauden kuluessa.

Tilastollinen analyysi Tarkoituksena on käsitellä analyysia, johon otetaan mukaan kaikki satunnaistetut osallistujat tutkimuksen valmistumisesta riippumatta. Jatkuvien tulosten tiedot, mukaan lukien LCI, analysoidaan käyttämällä lineaarista sekamallianalyysiä, joka hyödyntää kaikkia saatavilla olevia tietoja kullakin aikapisteellä ja johon epätäydelliset tiedot vaikuttavat vähemmän kuin varianssianalyysi. Dornaasi alfa -ryhmän pahenemisen tai sairaalahoidon todennäköisyys seurantajakson aikana ilmaistaan ​​suhteellisena riskinä verrattuna isotoniseen suolaliuosryhmään.

Harha / hämmennys Tässä tutkimuksessa on mahdollista suorituskyvyn vääristymistä, koska osallistujia ei voida sokeuttaa heille määrätylle hoito-ohjelmalle. Tutkijat eivät voi pakata lääkkeitä muulla tavalla kuin tällä hetkellä tuotetulla tavalla. Tavoitteena on osana osallistujatieto- ja suostumuslomaketta (PICF) hahmotella, että molemmat inhaloitavat lääkkeet ovat osoittautuneet tehokkaiksi (ja tietyissä olosuhteissa haitallisiksi) muissa sairausprosesseissa kuin keuhkonsiirron jälkeisessä LRTI:ssä. Havaitsemisharhaa hallitaan käyttämällä sokkoutettua tulosarvioijaa kaikissa seurantatiedonkeruupisteissä.

Mahdollisia hämmentäviä tässä tutkimuksessa ovat bronchiolitis obliterans (BOS) -diagnoosi tai krooninen keuhkojen hyljintä, jonka aikana LRTI esiintyy samanaikaisesti. Potilaat, joilla on BOS-diagnoosi, voivat itse asiassa osoittaa eroja keuhkojen fysiologiassa ja ysköksen erittymisen helppoudessa, millä voi olla vaikutusta tulosmuuttujiin. Mielestämme näiden potilaiden poissulkemisella voi olla haitallinen vaikutus tämän tutkimuksen ulkoiseen validiteettiin, joten ositamme potilaat BOS-diagnoosin mukaan tutkimukseen sisällyttämisen yhteydessä.

Tulokset ja merkitys Tämä on ensimmäinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa analysoidaan inhaloitavaa dornaasi alfaa ja isotonista suolaliuosta keuhkonsiirron jälkeisessä populaatiossa.

Tämän tutkimuksen tulokset auttavat ohjaamaan fysioterapiaa ja farmakologista hoitoa keuhkonsiirron jälkeen LRTI-potilailla tulevaisuudessa sekä kansallisesti että kansainvälisesti.