Wstępne badanie Dornase Alfa w leczeniu infekcji klatki piersiowej po przeszczepie płuc.

Według Międzynarodowego Towarzystwa Transplantacji Serca i Płuc (ISHLT) liczba przeszczepów płuc rocznie na całym świecie rośnie, a zgodnie z najnowszym rejestrem wykonano ponad 3000 przeszczepów(1). Alfred jest ogólnostanową, znaną na całym świecie organizacją zajmującą się transplantacją płuc, w której w ciągu ostatnich dwóch lat kalendarzowych przeszczepiono od 59 do 79 pacjentów, a na liście oczekujących znajduje się ponad 40 potencjalnych biorców. To czyni go jednym z zaledwie 7 ośrodków na świecie wykonujących taką liczbę przeszczepów(1).

Pacjenci, którzy przeszli przeszczep płuc z powodu schyłkowej choroby płuc, podlegają trwającej całe życie immunosupresji, aby zapobiec odrzuceniu alloprzeszczepu. Pacjenci ci są narażeni na zwiększone ryzyko zachorowania na oportunistyczne infekcje dolnych dróg oddechowych (LRTI)(2), często charakteryzujące się zatrzymywaniem i/lub wytwarzaniem plwociny, co może mieć negatywny wpływ zarówno na zachorowalność, jak i śmiertelność(3). Pacjenci po przeszczepieniu płuc często mają trudności z usuwaniem wydzieliny z powodu zmian w normalnej fizjologii. Przeszczepiona tkanka płucna jest odnerwiana po resekcji od dawcy, co, jak wykazano, prowadzi do spowolnienia częstotliwości rytmu rzęsek(4), upośledzonego klirensu śluzowo-rzęskowego (MCC)(4-6) i osłabienia odruchu kaszlu(7). Dewaskularyzacja tkanki płucnej po operacji niedokrwiennej w ostrym okresie może prowadzić do zmiany właściwości błony śluzowej i zmian strukturalnych wokół zespoleń, co może dodatkowo upośledzać zdolność odkrztuszania wydzieliny(3).

Wziewne, nebulizowane środki mukolityczne są powszechnie stosowane w leczeniu innych ropnych przewlekłych chorób płuc charakteryzujących się nadmierną produkcją wydzieliny. Dornaza alfa działa poprzez trawienie pozakomórkowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) uwalnianego przez komórki zapalne podczas infekcji(8). Wykazano, że ma pozytywny długoterminowy wpływ na czynność płuc w mukowiscydozie (CF)(8) i krótkoterminowe korzyści w leczeniu niedodmy i zatykania błony śluzowej w ostrych przypadkach dorosłych i dzieci innych niż mukowiscydoza(9-11). Chociaż wykazano, że jest bezpieczny u osób zdrowych(8), wykazano, że ma szkodliwy wpływ na czynność płuc w rozstrzeniach oskrzeli innych niż mukowiscydoza(12).

Wdychana sól fizjologiczna działa poprzez odbudowę płynnej warstwy błony śluzowej dróg oddechowych, korzystnie zmieniając właściwości śluzu, przyspieszając MCC i stymulując kaszel(13-14). Istnieją pozytywne dowody na obecność hipertonicznej soli fizjologicznej (6-7%) w mukowiscydozie(13-14) oraz hipertonicznej i izotonicznej (0,9%) soli fizjologicznej w rozstrzeniach oskrzeli innych niż CF(15). Trwa dyskusja na temat klinicznego zastosowania soli fizjologicznej jako środka mukolitycznego u pacjentów po przeszczepie(16) bez dowodów w postaci randomizowanych kontrolowanych badań wykazujących skuteczność. Nie ma aktualnych dowodów na stosowanie wziewnych leków mukolitycznych po przeszczepie.

Obecnie zarówno dornaza alfa, jak i sól fizjologiczna (izotoniczna/hipertoniczna) są stosowane w warunkach szpitalnych i ambulatoryjnych w tej placówce jako reaktywna strategia leczenia LRTI charakteryzujących się nadmiernym wytwarzaniem i/lub zatrzymywaniem plwociny. Badacze uważają, że uzasadnia to krótkoterminowe, randomizowane badanie w celu oceny skuteczności obecnej praktyki i oceny, czy dornaza alfa jest skuteczniejsza niż 0,9% sól fizjologiczna, tańsza i bardziej dostępna alternatywa.

Cel

Aby ocenić skuteczność wziewnej dornazy alfa w porównaniu z wziewnym izotonicznym (0,9%) roztworem soli na:

• Ilościowe i jakościowe wyniki dotyczące układu oddechowego
• Zapotrzebowanie na antybiotyki, długość pobytu i wskaźniki zaostrzeń/ponownych przyjęć

Hipoteza Dornaza alfa jest skuteczniejsza niż izotoniczna sól fizjologiczna w populacji po przeszczepieniu płuc podczas LRTI.

Projekt badania Faza 2, zaślepiona przez oceniającego, prospektywna, randomizowana, kontrolowana próba.

Interwencja Przy przyjęciu na oddział jako pacjent hospitalizowany, pacjenci, którzy wyrażą świadomą zgodę w ciągu 48 godzin od wstępnego zgłoszenia, zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup zdefiniowanych poniżej. Sekwencja randomizacji zostanie ukryta za pomocą nieprzezroczystych kopert. Randomizacja będzie podzielona na straty w zależności od diagnozy przed przeszczepem (mukowiscydoza lub nie), ponieważ oczekuje się, że osoby z mukowiscydozą będą młodsze i mają inny podstawowy proces chorobowy.

Wszyscy uczestnicy podejmą leczenie przez jeden miesiąc zgodnie z przydzieloną im grupą, z okresem obserwacji do 3 miesięcy (2 miesiące przerwy od randomizowanej interwencji). Obie grupy będą nadal wykonywać swoje regularne zalecane ćwiczenia fizyczne w trakcie badania.

Czas oceny Wszystkie pomiary wyniku zostaną przeprowadzone na początku badania, po 1 miesiącu i 3 miesiącach obserwacji. Wyjątkiem są codzienne pomiary wyników stosowane jako dziennik monitorowania. Nie ma kwestionariuszy jakości życia specyficznych dla kaszlu, zatwierdzonych do stosowania w populacji po przeszczepie płuc.

Wielkość próby i obliczenie mocy W badaniu weźmie udział łącznie 30 uczestników (po 15 w każdej grupie). Prawdopodobieństwo, że badanie wykryje różnicę w leczeniu na dwustronnym poziomie istotności 0,05, wynosi 80 procent, jeśli rzeczywista różnica między zabiegami wynosi 1000 jednostek we wskaźniku klirensu płuc (LCI).

Jest to ostrożne oszacowanie, które jest mniejsze niż wcześniejsze różnice stwierdzone w populacjach pediatrycznych(17-18). Opiera się to na założeniu, że odchylenie standardowe zmiennej odpowiedzi wynosi 0,94 jednostki(17-18).

Jako badanie fazy 2, projekt ten ma na celu wykrywanie różnic w wynikach fizjologicznych, a nie w jakości życia lub hospitalizacji. Jeśli jednak okaże się, że leczenie przynosi korzyści fizjologiczne, drugorzędne wyniki tego badania dostarczą krytycznych informacji do zasilania przyszłych badań fazy 3.

Wykonalność: Każdego miesiąca około 12 pacjentów z zaostrzeniami ze strony płuc jest przyjmowanych na oddział transplantacji płuc (szacunek minimalny). Badacze szacują, że 70% spełni kryteria kwalifikujące do badania, a 50% wyrazi zgodę na udział. Przewiduje się zatem, że w ciągu 8 miesięcy możliwe będzie zrekrutowanie liczby potrzebnej do tego badania.

Analiza statystyczna Zostanie przeprowadzona analiza intencji leczenia, z włączeniem wszystkich uczestników zrandomizowanych, niezależnie od ukończenia badania. Dane dotyczące ciągłych wyników, w tym LCI, zostaną przeanalizowane przy użyciu liniowej analizy modeli mieszanych, która wykorzystuje wszystkie dostępne dane w każdym punkcie czasowym i jest mniej dotknięta niekompletnymi danymi niż analiza wariancji. Prawdopodobieństwo zaostrzenia lub hospitalizacji w okresie obserwacji dla grupy otrzymującej dornazę alfa zostanie wyrażone jako ryzyko względne w porównaniu z grupą otrzymującą izotoniczny roztwór soli.

Błąd systematyczny / czynniki zakłócające W tym badaniu istnieje możliwość wystąpienia błędu systematycznego ze względu na brak możliwości zaślepienia uczestników co do przydzielonego im schematu leczenia. Śledczy nie mają możliwości pakowania leków w sposób inny niż obecnie produkowany. Celem jest podkreślenie, w ramach formularza informacji i zgody uczestnika (PICF), że oba leki wziewne okazały się skuteczne (i szkodliwe w pewnych okolicznościach) w procesach chorobowych innych niż LRTI po przeszczepie płuc. Błąd wykrywania będzie kontrolowany za pomocą zaślepionego oceniającego wyniki dla wszystkich punktów zbierania danych uzupełniających.

Potencjalne czynniki zakłócające w tym badaniu obejmują rozpoznanie zarostowego zapalenia oskrzelików (BOS) lub przewlekłego odrzucania płuc, podczas którego jednocześnie występuje LRTI. Pacjenci z rozpoznaniem BOS mogą w rzeczywistości wykazywać różnice w fizjologii płuc i łatwości odkrztuszania plwociny, co może mieć wpływ na zmienne wyników. Uważamy, że wykluczenie tych pacjentów może mieć szkodliwy wpływ na zewnętrzną wiarygodność tego badania, dlatego będziemy stratyfikować pacjentów zgodnie z diagnozą BOS w momencie włączenia do badania.

Wyniki i znaczenie Będzie to pierwsze randomizowane badanie kontrolne analizujące wziewną dornazę alfa i izotoniczny roztwór soli w populacji po przeszczepie płuc.

Wynik tego badania pomoże w przyszłości kierować fizjoterapią i postępowaniem farmakologicznym pacjentów po przeszczepie płuc z LRTI, zarówno w kraju, jak i za granicą.