肺移植後の胸部感染症を治療するためのドルナーゼアルファの予備研究。

International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) によると、世界中で年間の肺移植の発生率は年々上昇しており、最新のレジストリによると 3000 件以上の移植が完了しています (1)。 Alfred は州全体で国際的に有名な肺移植サービスであり、過去 2 年間で 59 ～ 79 人の患者を移植し、40 人以上の潜在的なレシピエントの待機リストがあります。 これにより、この量の移植を完了している世界でわずか 7 つのセンターの 1 つとなっています (1)。

末期肺疾患のために肺移植を受けた患者は、同種移植片の拒絶を防ぐために、生涯にわたる免疫抑制を受けます。 これらの患者は、日和見下気道感染症 (LRTI) (2) にかかるリスクが高く、多くの場合、喀痰貯留および/または生産によって特徴付けられ、罹患率と死亡率の両方に悪影響を及ぼす可能性があります(3)。 肺移植後の患者は、正常な生理機能の変化により、分泌物を除去することが困難になることがよくあります。 移植された肺組織は、ドナーからの切除時に除神経され、繊毛拍動頻度の低下 (4)、粘膜繊毛クリアランス (MCC) 率の障害 (4-6)、および咳反射の障害 (7) につながることが示されています。 急性期の虚血手術後の肺組織への血管除去は、粘膜特性の変化と吻合部周辺の構造変化につながる可能性があり、分泌物を除去する能力をさらに損なう可能性があります(3)。

吸入、噴霧粘液溶解剤は、分泌物の過剰産生を特徴とする他の化膿性慢性肺疾患の管理に一般的に使用されます。 ドルナーゼ アルファは、感染時に炎症細胞から放出される細胞外デオキシリボ核酸 (DNA) を消化することによって作用します(8)。 嚢胞性線維症 (CF) の肺機能に長期的にプラスの効果があり(8)、急性の非 CF 成人および小児の症例で無気肺および粘液の詰まりを治療する短期的な利点があることが示されています (9-11)。 正常な被験者では安全であることが示されていますが(8)、非CF気管支拡張症の肺機能に有害な影響があることが示されています(12)。

吸入された生理食塩水は、粘膜の気道表面の液層を回復させ、粘液の特性を有利に変化させ、MCC を促進し、咳を刺激することによって作用します (13-14)。 CF(13-14)では高張食塩水(6-7%)、非CF気管支拡張症では高張食塩水と等張食塩水(0.9%)の肯定的な証拠が存在する(15)。 移植後の患者における粘液溶解剤としての生理食塩水の臨床使用についての議論があり(16)、無作為対照試験による効果を実証する証拠はありません。 移植後の吸入粘液溶解剤の使用に関する現在の証拠はありません。

現在、ドルナーゼ アルファと生理食塩水 (等張/高張) の両方が、この施設の入院患者と外来患者の設定で、過剰な喀痰産生および/または停滞を特徴とする LRTI の反応的治療戦略として使用されています。 研究者らは、これが現在の実践の有効性を評価し、ドルナーゼ アルファがより安価で入手しやすい代替手段である 0.9% 生理食塩水よりも効果的かどうかを評価するために、短期間の無作為化試験を行うことを正当化すると考えています。

標的

ドルナーゼ アルファ吸入の有効性を、吸入等張 (0.9%) 生理食塩水と比較して評価するには:

• 定量的および定性的な呼吸の結果
• 抗生物質の必要性、入院期間、増悪/再入院率

仮説 ドルナーゼ アルファは、LRTI 中の肺移植後の集団において、等張生理食塩水よりも効果的です。

研究デザイン 第 2 相、評価者盲検、前向き無作為対照試験。

介入 入院患者として病棟に入院すると、最初の症状から 48 時間以内にインフォームド コンセントを与える患者は、以下に定義する 2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます。 ランダム化シーケンスは、不透明なエンベロープを使用して隠されます。 無作為化は、移植前の診断 (嚢胞性線維症であるかどうか) に従って層別化されます。

すべての参加者は、割り当てられたグループに応じて1か月間治療を受け、最大3か月間追跡されます（無作為化された介入から2か月）。 両方のグループは、研究の過程で定期的に規定された身体運動ルーチンを継続します.

評価のタイミング すべてのアウトカム測定は、研究のベースライン、1 か月および 3 か月のフォローアップで実施されます。 モニタリング日誌として使用される毎日の結果測定は例外です。 肺移植後の集団での使用が検証された、咳に特化した QOL アンケートはありません。

サンプルサイズと検出力の計算 合計 30 人の参加者 (各グループに 15 人) がこの研究に参加します。 治療間の真の差が肺クリアランス指数 (LCI) で 1.000 単位である場合、研究が両側 0.05 有意水準で治療の差を検出する確率は 80% です。

これは、小児集団で見られた以前の差よりも小さい控えめな推定値です (17-18)。 これは、応答変数の標準偏差が 0.94 単位 (17-18) であるという仮定に基づいています。

第 2 相研究として、このプロジェクトは、生活の質や入院ではなく、生理学的転帰の違いを検出するように強化されています。 ただし、この治療法に生理学的な利点があることが証明された場合、この研究の二次的な結果は、将来の第 3 相試験を強化するための重要な情報を提供します。

実現可能性: 肺の悪化を伴う約 12 人の患者が、肺移植サービスの下で毎月入院しています (最小推定値)。 研究者は、70% が研究の適格基準を満たし、50% が参加に同意すると推定しています。 したがって、この研究に必要な人数を 8 か月で募集できると予想されます。

統計分析 研究の完了に関係なく、無作為化されたすべての参加者を含めて、治療目的の分析が行われます。 LCI を含む継続的な結果のデータは、線形混合モデル分析を使用して分析されます。これは、各時点で利用可能なすべてのデータを利用し、分散分析よりも不完全なデータの影響を受けにくいものです。 ドルナーゼアルファ群のフォローアップ期間中の増悪または入院の可能性は、等張食塩水群と比較した相対リスクとして表されます。

バイアス/交絡因子 この研究では、割り当てられた治療レジメンに対して参加者を盲目にする能力がないため、パフォーマンス バイアスの可能性があります。 捜査官は、現在製造されている以外の方法で医薬品を包装することはできません。 参加者情報および同意書 (PICF) の一部として、両方の吸入薬が肺移植後の LRTI 以外の疾患プロセスで有効である (および特定の状況では有害である) ことが証明されていることを概説することが目的です。 検出バイアスは、すべての追跡データ収集ポイントに対して盲検化された結果評価者を使用することによって制御されます。

この研究における潜在的な交絡因子には、閉塞性細気管支炎 (BOS)、または LRTI が同時に発生する慢性肺拒絶反応の診断が含まれます。 実際、BOS と診断された患者は、肺の生理機能と喀痰の容易さの違いを示している可能性があり、結果変数に影響を与える可能性があります。 これらの患者を除外することは、この研究の外的妥当性に悪影響を与える可能性があると感じているため、研究の包含に関するBOSの診断に従って患者を層別化します。

結果と意義 これは、肺移植後の集団における吸入ドルナーゼ アルファと等張生理食塩水を分析する最初の無作為対照試験となります。

この試験の結果は、将来、国内および国際的に、肺移植後の LRTI 患者の理学療法および薬理学的管理の指針となるでしょう。