Estudo Preliminar de Dornase Alfa para Tratar Infecções Torácicas Pós-Transplante Pulmonar.

De acordo com a Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão (ISHLT), a incidência de transplantes de pulmão por ano em todo o mundo está aumentando anualmente, com mais de 3.000 transplantes concluídos de acordo com o registro mais recente(1). O Alfred é um serviço de transplante de pulmão de renome internacional em todo o estado, transplantando entre 59 e 79 pacientes nos últimos dois anos civis, com uma lista de espera de mais de 40 possíveis receptores. Isso o torna um dos únicos 7 centros no mundo que completam esse volume de transplantes(1).

Os pacientes que foram submetidos a transplante de pulmão para doença pulmonar em estágio terminal estão sujeitos a imunossupressão vitalícia para evitar a rejeição do aloenxerto. Esses pacientes têm um risco aumentado de adquirir infecções oportunistas do trato respiratório inferior (ITRI)(2), muitas vezes caracterizadas por retenção e/ou produção de escarro, o que pode ter um impacto negativo tanto na morbidade quanto na mortalidade(3). Os pacientes pós-transplante de pulmão geralmente têm dificuldade em eliminar as secreções devido a uma alteração na fisiologia normal. O tecido pulmonar transplantado é desnervado após a ressecção do doador, o que demonstrou levar a frequências de batimento ciliar mais lentas(4), taxas de limpeza mucociliar prejudicadas (MCC)(4-6) e um reflexo de tosse prejudicado(7). A desvascularização do tecido pulmonar pós-cirurgia isquêmica no período agudo pode levar a uma alteração nas propriedades da mucosa e alterações estruturais ao redor das anastomoses, o que pode prejudicar ainda mais a capacidade de limpar as secreções(3).

Agentes mucolíticos inalados e nebulizados são comumente usados ​​no manejo de outras doenças pulmonares crônicas supurativas caracterizadas por produção excessiva de secreções. A dornase alfa atua digerindo o ácido desoxirribonucléico (DNA) extracelular liberado pelas células inflamatórias durante a infecção(8). Foi demonstrado que tem efeitos positivos a longo prazo na função pulmonar na fibrose cística (FC)(8) e benefícios a curto prazo no tratamento de atelectasia e tamponamento mucoso em casos adultos e pediátricos agudos, sem FC(9-11). Embora se mostre seguro em indivíduos normais(8), demonstrou ter um efeito prejudicial na função pulmonar em bronquiectasias não FC(12).

A solução salina inalatória atua restaurando a camada líquida da superfície das vias aéreas da mucosa, alterando favoravelmente as propriedades da mucosa, acelerando o MCC e estimulando a tosse(13-14). Existem evidências positivas para salina hipertônica (6-7%) na FC(13-14) e salina hipertônica e isotônica (0,9%) em bronquiectasias não-FC(15). Há discussão sobre o uso clínico de solução salina como mucolítico no paciente pós-transplante(16) sem nenhuma evidência por meio de ensaio clínico randomizado para demonstrar o efeito. Não há evidências atuais sobre o uso de mucolíticos inalatórios pós-transplante.

Atualmente, tanto a dornase alfa quanto a solução salina (isotônica/hipertônica) são utilizadas no ambiente hospitalar e ambulatorial desta instituição como estratégia de tratamento reativo para ITRI caracterizada por produção excessiva de escarro e/ou retenção. Os investigadores acreditam que isso justifica um estudo randomizado de curto prazo para avaliar a eficácia da prática atual e avaliar se a dornase alfa é mais eficaz do que solução salina a 0,9%, uma alternativa mais barata e acessível.

Mirar

Avaliar a eficácia da dornase alfa inalada em comparação com solução salina isotônica (0,9%) inalada em:

• Desfechos respiratórios quantitativos e qualitativos
• A necessidade de antibióticos, duração da internação e taxas de exacerbação/reinternação

Hipótese Dornase alfa é mais eficaz do que solução salina isotônica na população pós-transplante de pulmão durante ITRI.

Desenho do estudo Fase 2, avaliador cego, estudo prospectivo randomizado controlado.

Intervenção Na admissão na enfermaria como paciente internado, os pacientes que derem consentimento informado dentro de 48 horas após a apresentação inicial serão aleatoriamente designados para um dos dois grupos definidos abaixo. A sequência de randomização será ocultada por meio de envelopes opacos. A randomização será estratificada de acordo com o diagnóstico pré-transplante (fibrose cística ou não), pois espera-se que as pessoas com fibrose cística sejam mais jovens e tenham um processo de doença sistêmica subjacente diferente.

Todos os participantes farão tratamento por um mês de acordo com o grupo alocado, com acompanhamento de até 3 meses (2 meses sem intervenção randomizada). Ambos os grupos continuarão a fazer sua rotina regular de exercícios físicos prescritos ao longo do estudo.

Momento da avaliação Todas as medidas de resultados serão realizadas na linha de base do estudo, 1 mês e 3 meses de acompanhamento. As medidas diárias de resultados usadas como um diário de monitoramento são uma exceção. Não há questionários de qualidade de vida específicos para tosse validados para uso na população pós-transplante de pulmão.

Tamanho da amostra e cálculo do poder Um total de 30 participantes (15 em cada grupo) entrará neste estudo. A probabilidade é de 80% de que o estudo detecte uma diferença de tratamento em um nível de significância bilateral de 0,05, se a verdadeira diferença entre os tratamentos for de 1.000 unidades no índice de depuração pulmonar (LCI).

Esta é uma estimativa conservadora e menor do que as diferenças anteriores encontradas em populações pediátricas(17-18). Isso se baseia na suposição de que o desvio padrão da variável resposta é de 0,94 unidades(17-18).

Como um estudo de fase 2, este projeto tem o poder de detectar diferenças nos resultados fisiológicos, em vez de qualidade de vida ou hospitalização. No entanto, se o tratamento provar ter benefícios fisiológicos, os resultados secundários deste estudo fornecerão informações críticas para alimentar um futuro estudo de fase 3.

Viabilidade: Aproximadamente 12 pacientes com exacerbações pulmonares são internados no serviço de transplante pulmonar a cada mês (estimativa mínima). Os investigadores estimam que 70% atenderão aos critérios de elegibilidade para o estudo e 50% consentirão em participar. Prevê-se, portanto, que será possível recrutar o número necessário para este estudo em 8 meses.

Análise estatística Será realizada uma análise de intenção de tratar, com a inclusão de todos os participantes randomizados, independentemente da conclusão do estudo. Os dados para resultados contínuos, incluindo LCI, serão analisados ​​usando uma análise de modelos mistos lineares, que faz uso de todos os dados disponíveis em cada ponto de tempo e é menos afetado por dados incompletos do que a análise de variância. A probabilidade de exacerbação ou hospitalização durante o período de acompanhamento para o grupo dornase alfa será expressa como um risco relativo em comparação com o grupo salina isotônica.

Viés/Confundidores Há potencial para viés de desempenho neste estudo devido à falta de capacidade de cegar os participantes quanto ao regime de tratamento alocado. Os investigadores são incapazes de embalar medicamentos de uma forma diferente da produzida atualmente. O objetivo é delinear, como parte do formulário de informação e consentimento do participante (PICF), que ambos os medicamentos inalatórios provaram ser eficazes (e prejudiciais em certas circunstâncias) em outros processos de doença além da ITRI pós-transplante de pulmão. O viés de detecção será controlado pelo uso de um avaliador de resultados cego para todos os pontos de coleta de dados de acompanhamento.

Potenciais fatores de confusão neste estudo incluem o diagnóstico de bronquiolite obliterante (BOS) ou rejeição pulmonar crônica, durante a qual a ITRI ocorre simultaneamente. Pacientes com diagnóstico de SBO podem, de fato, demonstrar diferenças na fisiologia pulmonar e na facilidade de expectoração do escarro, o que pode afetar as variáveis ​​de desfecho. Sentimos que a exclusão desses pacientes pode ter um impacto prejudicial na validade externa deste estudo, portanto, estratificaremos os pacientes de acordo com o diagnóstico de BOS na inclusão no estudo.

Resultados e significância Este será o primeiro estudo randomizado controlado para analisar dornase alfa inalada e solução salina isotônica na população pós-transplante de pulmão.

O resultado deste estudo ajudará a orientar a fisioterapia e o manejo farmacológico de pacientes pós-transplante pulmonar com ITRI no futuro, tanto nacional quanto internacionalmente.