Voorstudie van Dornase Alfa voor de behandeling van borstinfecties na longtransplantatie.

Volgens de International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) stijgt het aantal longtransplantaties per jaar wereldwijd jaarlijks, met meer dan 3000 voltooide transplantaties volgens de laatste registratie(1). De Alfred is een staatsbrede, internationaal gerenommeerde longtransplantatiedienst, die de afgelopen twee kalenderjaren tussen de 59 en 79 patiënten heeft getransplanteerd, met een wachtlijst van meer dan 40 potentiële ontvangers. Dit maakt het een van de slechts 7 centra wereldwijd die dit aantal transplantaties voltooien(1).

Patiënten die een longtransplantatie hebben ondergaan voor longziekte in het eindstadium zijn onderworpen aan levenslange immunosuppressie om allograftafstoting te voorkomen. Deze patiënten lopen een verhoogd risico op het oplopen van opportunistische infecties van de onderste luchtwegen (LLWI)(2), vaak gekenmerkt door het vasthouden en/of produceren van sputum, wat een negatieve invloed kan hebben op zowel de morbiditeit als de mortaliteit(3). Patiënten na een longtransplantatie vinden het vaak moeilijk afscheidingen te verwijderen als gevolg van een verandering in de normale fysiologie. Getransplanteerd longweefsel wordt gedenerveerd na resectie van de donor, wat aantoonbaar leidt tot tragere ciliaire slagfrequenties(4), verminderde muco-ciliaire klaring (MCC)-snelheden(4-6) en een verminderde hoestreflex(7). Devascularisatie naar longweefsel na ischemische chirurgische ingreep in de acute periode kan leiden tot een verandering in mucosale eigenschappen en structurele veranderingen rond anastomosen, wat het vermogen om secreties te verwijderen verder kan aantasten(3).

Geïnhaleerde, vernevelde mucolytica worden vaak gebruikt bij de behandeling van andere etterende chronische longziekten die worden gekenmerkt door overmatige secretieproductie. Dornase alfa werkt door het verteren van het extracellulaire deoxyribonucleïnezuur (DNA) dat vrijkomt door ontstekingscellen tijdens infectie(8). Er is aangetoond dat het positieve langetermijneffecten heeft op de longfunctie bij cystische fibrose (CF)(8) en voordelen op korte termijn voor de behandeling van atelectase en slijmophoping bij acute, niet-CF volwassen en pediatrische gevallen(9-11). Hoewel is aangetoond dat het veilig is bij normale proefpersonen(8), is aangetoond dat het een nadelig effect heeft op de longfunctie bij niet-CF-bronchiëctasie(12).

Geïnhaleerde zoutoplossing werkt door de vloeistoflaag van het slijmvlies aan het luchtwegoppervlak te herstellen, de slijmeigenschappen gunstig te veranderen, MCC te versnellen en hoest te stimuleren(13-14). Er is positief bewijs voor hypertone zoutoplossing (6-7%) bij CF(13-14) en zowel hypertone als isotone (0,9%) zoutoplossing bij niet-CF bronchiëctasie(15). Er is discussie over klinisch gebruik van zoutoplossing als mucolyticum bij de posttransplantatiepatiënt(16) zonder bewijs door middel van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om het effect aan te tonen. Er is momenteel geen bewijs voor het gebruik van geïnhaleerde mucolytica na transplantatie.

Momenteel worden zowel dornase alfa als zoutoplossing (isotoon/hypertoon) gebruikt in de intramurale en poliklinische setting van deze instelling als een reactieve behandelingsstrategie voor LLWI gekenmerkt door overmatige sputumproductie en/of -retentie. De onderzoekers zijn van mening dat dit een gerandomiseerde kortetermijnstudie rechtvaardigt om de werkzaamheid van de huidige praktijk te beoordelen en om te evalueren of dornase alfa effectiever is dan 0,9% zoutoplossing, een goedkoper, toegankelijker alternatief.

Doel

Om de werkzaamheid van geïnhaleerde dornase alfa te evalueren in vergelijking met geïnhaleerde isotone (0,9%) zoutoplossing op:

• Kwantitatieve en kwalitatieve respiratoire uitkomsten
• De behoefte aan antibiotica, de duur van het verblijf en het aantal exacerbaties/heropnames

Hypothese Dornase alfa is effectiever dan isotone zoutoplossing in de postlongtransplantatiepopulatie tijdens LLWI.

Onderzoeksopzet Fase 2, door beoordelaars geblindeerd, prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

Interventie Bij opname op de afdeling als intramurale patiënt worden patiënten die binnen 48 uur na de eerste presentatie geïnformeerde toestemming geven, willekeurig toegewezen aan een van de twee hieronder gedefinieerde groepen. De randomisatievolgorde wordt verborgen met behulp van ondoorzichtige enveloppen. De randomisatie zal worden gestratificeerd volgens de pre-transplantatiediagnose (cystische fibrose of niet), aangezien verwacht wordt dat mensen met cystische fibrose jonger zijn en een ander onderliggend systemisch ziekteproces hebben.

Alle deelnemers ondergaan een behandeling gedurende een maand volgens hun toegewezen groep, met een follow-up tot 3 maanden (2 maanden zonder gerandomiseerde interventie). Beide groepen zullen in de loop van het onderzoek hun reguliere voorgeschreven lichaamsbewegingsroutine blijven doen.

Tijdstip van beoordeling Alle uitkomstmaten worden uitgevoerd bij de uitgangswaarde van de studie, 1 maand en 3 maanden follow-up. Uitzondering hierop zijn dagelijkse uitkomstmaten die als monitoringdagboek worden gebruikt. Er zijn geen hoestspecifieke vragenlijsten over de kwaliteit van leven die zijn gevalideerd voor gebruik bij de postlongtransplantatiepopulatie.

Steekproefomvang en powerberekening In totaal zullen 30 deelnemers (15 in elke groep) deelnemen aan dit onderzoek. De kans is 80 procent dat de studie een behandelingsverschil detecteert op een tweezijdig significantieniveau van 0,05, als het werkelijke verschil tussen de behandelingen 1.000 eenheden is in de longklaringsindex (LCI).

Dit is een conservatieve schatting die kleiner is dan eerdere verschillen die werden gevonden bij pediatrische populaties (17-18). Dit is gebaseerd op de aanname dat de standaarddeviatie van de responsvariabele 0,94 eenheden (17-18) is.

Dit project is een fase 2-studie en is gericht op het detecteren van verschillen in fysiologische resultaten, in plaats van op kwaliteit van leven of ziekenhuisopname. Mocht de behandeling echter fysiologische voordelen blijken te hebben, dan zullen de secundaire uitkomsten van deze studie cruciale informatie opleveren voor het aansturen van een toekomstige fase 3-studie.

Haalbaarheid: Maandelijks worden ongeveer 12 patiënten met longexacerbaties opgenomen in het kader van de longtransplantatiedienst (minimale schatting). Onderzoekers schatten dat 70% zal voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor het onderzoek en dat 50% zal instemmen met deelname. De verwachting is dan ook dat het mogelijk zal zijn om de benodigde aantallen voor dit onderzoek binnen 8 maanden te rekruteren.

Statistische analyse Er zal een intention-to-treat-analyse worden uitgevoerd, waarbij alle gerandomiseerde deelnemers worden opgenomen, ongeacht de voltooiing van het onderzoek. Gegevens voor continue uitkomsten, inclusief LCI, zullen worden geanalyseerd met behulp van een lineaire gemengde modellenanalyse, die gebruik maakt van alle beschikbare gegevens op elk tijdstip en minder wordt beïnvloed door onvolledige gegevens dan variantieanalyse. De waarschijnlijkheid van exacerbatie of ziekenhuisopname tijdens de follow-upperiode voor de dornase alfa-groep zal worden uitgedrukt als een relatief risico in vergelijking met de isotone zoutoplossing-groep.

Bias/confounders Er is potentieel voor prestatiebias in deze studie vanwege het gebrek aan vermogen om deelnemers blind te maken voor hun toegewezen behandelingsregime. Onderzoekers kunnen medicijnen niet op een andere manier verpakken dan nu wordt geproduceerd. Het is de bedoeling om, als onderdeel van het deelnemersinformatie- en toestemmingsformulier (PICF), aan te geven dat beide inhalatiemedicatie effectief (en in bepaalde omstandigheden schadelijk) is gebleken bij andere ziekteprocessen dan postlongtransplantatie LLWI. Detectiebias zal worden gecontroleerd door het gebruik van een geblindeerde uitkomstbeoordelaar voor alle vervolggegevensverzamelingspunten.

Potentiële confounders in deze studie zijn onder meer de diagnose van bronchiolitis obliterans (BOS), of chronische longafstoting, waarbij tegelijkertijd LLWI optreedt. Patiënten met een diagnose van BOS kunnen in feite verschillen vertonen in longfysiologie en gemak van sputum ophoesten, wat een effect kan hebben op uitkomstvariabelen. We zijn van mening dat het uitsluiten van deze patiënten een nadelige invloed kan hebben op de externe validiteit van deze studie, daarom zullen we patiënten stratificeren op basis van een diagnose van BOS bij opname in de studie.

Resultaten en betekenis Dit zal de eerste gerandomiseerde, gecontroleerde studie zijn waarin geïnhaleerde dornase-alfa en isotone zoutoplossing worden geanalyseerd in de post-longtransplantatiepopulatie.

De uitkomst van deze studie zal in de toekomst helpen bij het begeleiden van fysiotherapie en farmacologische behandeling van post-longtransplantatiepatiënten met LLWI, zowel nationaal als internationaal.