Vorläufige Studie zu Dornase Alfa zur Behandlung von Brustinfektionen nach einer Lungentransplantation.

Nach Angaben der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) steigt die jährliche Inzidenz von Lungentransplantationen weltweit jährlich an, mit über 3000 abgeschlossenen Transplantationen gemäß dem neuesten Register(1). Das Alfred ist ein landesweiter, international renommierter Lungentransplantationsdienst, der in den letzten zwei Kalenderjahren zwischen 59 und 79 Patienten transplantiert hat, mit einer Warteliste von mehr als 40 potenziellen Empfängern. Damit ist es eines von nur 7 Zentren weltweit, das dieses Volumen an Transplantationen abschließt(1).

Patienten, die sich einer Lungentransplantation wegen einer Lungenerkrankung im Endstadium unterzogen haben, werden einer lebenslangen Immunsuppression unterzogen, um eine Abstoßung des Allotransplantats zu verhindern. Diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko, sich opportunistische Infektionen der unteren Atemwege (LRTI)(2) zuzuziehen, die häufig durch eine Sputumretention und/oder -produktion gekennzeichnet sind, was sich negativ auf Morbidität und Mortalität auswirken kann(3). Patienten nach einer Lungentransplantation finden es aufgrund einer Veränderung der normalen Physiologie oft schwierig, Sekrete zu entfernen. Transplantiertes Lungengewebe wird bei der Resektion vom Spender denerviert, was nachweislich zu langsameren Ziliarschlagfrequenzen(4), beeinträchtigter mukoziliärer Clearance (MCC)-Raten(4-6) und einem beeinträchtigten Hustenreflex(7) führt. Die Devaskularisation des Lungengewebes nach der ischämischen Operationszeit in der Akutphase kann zu einer Veränderung der Schleimhauteigenschaften und zu strukturellen Veränderungen um Anastomosen herum führen, was die Fähigkeit, Sekrete zu beseitigen, weiter beeinträchtigen kann(3).

Inhalierte, zerstäubte mukolytische Mittel werden üblicherweise bei der Behandlung anderer eitriger chronischer Lungenerkrankungen verwendet, die durch eine übermäßige Produktion von Sekreten gekennzeichnet sind. Dornase alfa wirkt, indem es die extrazelluläre Desoxyribonukleinsäure (DNA) verdaut, die während der Infektion von Entzündungszellen freigesetzt wird(8). Es hat sich gezeigt, dass es positive langfristige Auswirkungen auf die Lungenfunktion bei zystischer Fibrose (CF)(8) und kurzfristige Vorteile bei der Behandlung von Atelektase und Schleimverstopfung in akuten Fällen ohne CF bei Erwachsenen und Kindern hat(9-11). Obwohl es sich bei gesunden Probanden als sicher erwiesen hat(8), hat es sich nachteilig auf die Lungenfunktion bei Nicht-CF-Bronchiektasen ausgewirkt(12).

Inhalierte Kochsalzlösung wirkt, indem sie die Flüssigkeitsschicht der Atemwegsoberfläche der Schleimhaut wiederherstellt, die Schleimeigenschaften günstig verändert, MCC beschleunigt und Husten stimuliert (13-14). Es gibt positive Beweise für hypertone Kochsalzlösung (6-7 %) bei CF(13-14) und sowohl für hypertone als auch für isotonische (0,9 %) Kochsalzlösung bei Nicht-CF-Bronchiektasen(15). Es gibt Diskussionen über die klinische Verwendung von Kochsalzlösung als Mukolytikum bei Patienten nach der Transplantation (16), ohne dass durch randomisierte kontrollierte Studien die Wirkung nachgewiesen wurde. Es gibt keine aktuellen Beweise für die Verwendung von inhalativen Mukolytika nach der Transplantation.

Derzeit werden sowohl Dornase alfa als auch Kochsalzlösung (isotonisch/hypertonisch) im stationären und ambulanten Bereich dieser Einrichtung als reaktive Behandlungsstrategie für LRTI verwendet, die durch übermäßige Sputumproduktion und/oder -retention gekennzeichnet sind. Die Forscher glauben, dass dies eine kurzfristige, randomisierte Studie rechtfertigt, um die Wirksamkeit der derzeitigen Praxis zu bewerten und zu bewerten, ob Dornase alfa wirksamer ist als 0,9%ige Kochsalzlösung, eine billigere, zugänglichere Alternative.

Ziel

Bewertung der Wirksamkeit von inhalierter Dornase alfa im Vergleich zu inhalierter isotonischer (0,9 %) Kochsalzlösung bei:

• Quantitative und qualitative respiratorische Ergebnisse
• Antibiotikabedarf, Aufenthaltsdauer und Exazerbations-/Wiederaufnahmeraten

Hypothese Dornase alfa ist wirksamer als isotonische Kochsalzlösung in der Population nach Lungentransplantation während LRTI.

Studiendesign Phase 2, Gutachter-verblindete, prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie.

Intervention Bei Aufnahme auf die Station als stationärer Patient werden Patienten, die innerhalb von 48 Stunden nach der Erstvorstellung ihre Einverständniserklärung abgeben, nach dem Zufallsprinzip einer der beiden unten definierten Gruppen zugeteilt. Die Randomisierungssequenz wird durch undurchsichtige Umschläge verdeckt. Die Randomisierung wird nach Prätransplantationsdiagnose (zystische Fibrose oder nicht) stratifiziert, da erwartet wird, dass Menschen mit zystischer Fibrose jünger sind und einen anderen zugrunde liegenden systemischen Krankheitsprozess haben.

Alle Teilnehmer werden entsprechend ihrer zugewiesenen Gruppe einen Monat lang behandelt, mit einer Nachbeobachtung von bis zu 3 Monaten (2 Monate nach randomisierter Intervention). Beide Gruppen werden im Laufe der Studie weiterhin ihre regelmäßig vorgeschriebenen körperlichen Übungen durchführen.

Zeitpunkt der Bewertung Alle Ergebnismessungen werden zu Studienbeginn, 1 Monat und 3 Monate Nachbeobachtung durchgeführt. Eine Ausnahme bilden tägliche Ergebnismessungen, die als Monitoring-Tagebuch verwendet werden. Es gibt keine hustenspezifischen Fragebögen zur Lebensqualität, die für die Verwendung in der Population nach einer Lungentransplantation validiert sind.

Berechnung der Stichprobengröße und Aussagekraft Insgesamt nehmen 30 Teilnehmer (15 in jeder Gruppe) an dieser Studie teil. Die Wahrscheinlichkeit beträgt 80 Prozent, dass die Studie einen Behandlungsunterschied auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 erkennt, wenn der wahre Unterschied zwischen den Behandlungen 1,000 Einheiten im Lungen-Clearance-Index (LCI) beträgt.

Dies ist eine konservative Schätzung, die kleiner ist als frühere Unterschiede, die bei pädiatrischen Populationen gefunden wurden (17-18). Dies basiert auf der Annahme, dass die Standardabweichung der Antwortvariablen 0,94 Einheiten (17–18) beträgt.

Als Phase-2-Studie ist dieses Projekt darauf ausgerichtet, Unterschiede bei den physiologischen Ergebnissen und nicht bei der Lebensqualität oder Krankenhauseinweisung zu erkennen. Sollte sich die Behandlung jedoch als physiologisch vorteilhaft erweisen, werden die sekundären Ergebnisse dieser Studie wichtige Informationen für eine zukünftige Phase-3-Studie liefern.

Durchführbarkeit: Etwa 12 Patienten mit Lungenexazerbationen werden jeden Monat im Lungentransplantationsdienst aufgenommen (Mindestschätzung). Die Prüfärzte schätzen, dass 70 % die Eignungskriterien für die Studie erfüllen und 50 % der Teilnahme zustimmen werden. Es wird daher erwartet, dass es möglich sein wird, die für diese Studie benötigte Anzahl in 8 Monaten zu rekrutieren.

Statistische Analyse Es wird eine Intention-to-treat-Analyse durchgeführt, bei der alle randomisierten Teilnehmer eingeschlossen werden, unabhängig vom Abschluss der Studie. Daten für kontinuierliche Ergebnisse, einschließlich LCI, werden mithilfe einer linearen gemischten Modellanalyse analysiert, die alle verfügbaren Daten zu jedem Zeitpunkt verwendet und weniger von unvollständigen Daten beeinflusst wird als eine Varianzanalyse. Die Wahrscheinlichkeit einer Exazerbation oder eines Krankenhausaufenthalts während der Nachbeobachtungszeit für die Dornase-Alpha-Gruppe wird als relatives Risiko im Vergleich zur Gruppe mit isotonischer Kochsalzlösung ausgedrückt.

Bias / Confounders Es besteht die Möglichkeit einer Leistungsverzerrung in dieser Studie aufgrund der fehlenden Fähigkeit, die Teilnehmer für ihr zugewiesenes Behandlungsschema zu verblinden. Die Ermittler sind nicht in der Lage, Medikamente anders als derzeit hergestellt zu verpacken. Es ist das Ziel, als Teil des Teilnehmerinformations- und Einwilligungsformulars (PICF) darzulegen, dass sich beide inhalativen Medikamente als wirksam (und unter bestimmten Umständen schädlich) bei anderen Krankheitsprozessen als LRTI nach einer Lungentransplantation erwiesen haben. Die Detektionsverzerrung wird durch die Verwendung eines verblindeten Ergebnisbewerters für alle Punkte der Nachsorgedatenerfassung kontrolliert.

Mögliche Confounder in dieser Studie sind die Diagnose einer Bronchiolitis obliterans (BOS) oder einer chronischen Lungenabstoßung, bei der gleichzeitig eine LRTI auftritt. Patienten mit der Diagnose BOS können tatsächlich Unterschiede in der Lungenphysiologie und der Leichtigkeit des Auswurfs des Sputums aufweisen, was sich auf die Ergebnisvariablen auswirken kann. Wir sind der Meinung, dass der Ausschluss dieser Patienten einen nachteiligen Einfluss auf die externe Validität dieser Studie haben könnte, daher werden wir die Patienten gemäß einer BOS-Diagnose beim Studieneinschluss stratifizieren.

Ergebnisse und Bedeutung Dies wird die erste randomisierte kontrollierte Studie sein, die inhalierte Dornase alfa und isotonische Kochsalzlösung in der Population nach einer Lungentransplantation analysiert.

Das Ergebnis dieser Studie wird dazu beitragen, die Physiotherapie und das pharmakologische Management von Patienten nach einer Lungentransplantation mit LRTI in Zukunft sowohl national als auch international zu leiten.