Studio preliminare di Dornase Alfa per il trattamento delle infezioni al torace dopo il trapianto di polmone.

Secondo l'International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), l'incidenza dei trapianti polmonari all'anno in tutto il mondo è in aumento ogni anno, con oltre 3000 trapianti completati secondo l'ultimo registro(1). L'Alfred è un servizio di trapianto di polmone a livello statale e di fama internazionale, che ha trapiantato tra 59 e 79 pazienti negli ultimi due anni solari, con una lista d'attesa di oltre 40 potenziali destinatari. Questo lo rende uno dei soli 7 centri in tutto il mondo che completano questo volume di trapianti(1).

I pazienti sottoposti a trapianto di polmone per malattia polmonare allo stadio terminale sono soggetti a immunosoppressione per tutta la vita per prevenire il rigetto dell'allotrapianto. Questi pazienti sono a maggior rischio di contrarre infezioni opportunistiche del tratto respiratorio inferiore (LRTI)(2), spesso caratterizzate da ritenzione e/o produzione di espettorato, che possono avere un impatto negativo sia sulla morbilità che sulla mortalità(3). I pazienti sottoposti a trapianto di polmone spesso hanno difficoltà a eliminare le secrezioni a causa di un'alterazione della normale fisiologia. Il tessuto polmonare trapiantato viene denervato dopo la resezione dal donatore, che ha dimostrato di portare a frequenze del battito ciliare più lente(4), tassi di clearance muco-ciliare (MCC) ridotti(4-6) e un riflesso della tosse alterato(7). La devascolarizzazione del tessuto polmonare post intervento chirurgico ischemico nel periodo acuto può portare a un'alterazione delle proprietà della mucosa e cambiamenti strutturali intorno alle anastomosi, che possono ulteriormente compromettere la capacità di eliminare le secrezioni (3).

Gli agenti mucolitici inalati e nebulizzati sono comunemente usati nella gestione di altre malattie polmonari croniche suppurative caratterizzate da un'eccessiva produzione di secrezioni. Dornase alfa agisce digerendo l'acido desossiribonucleico (DNA) extracellulare rilasciato dalle cellule infiammatorie durante l'infezione(8). È stato dimostrato che ha effetti positivi a lungo termine sulla funzione polmonare nella fibrosi cistica (CF)(8) e benefici a breve termine nel trattamento dell'atelettasia e dell'ostruzione delle mucose nei casi adulti e pediatrici non affetti da FC(9-11). Nonostante si sia dimostrato sicuro nei soggetti normali(8), ha dimostrato di avere un effetto dannoso sulla funzione polmonare nelle bronchiectasie non CF(12).

La soluzione fisiologica inalata agisce ripristinando lo strato liquido superficiale delle vie aeree della mucosa, alterando favorevolmente le proprietà della mucosa, accelerando il MCC e stimolando la tosse(13-14). Esistono prove positive per la soluzione salina ipertonica (6-7%) nella CF (13-14) e sia per la soluzione salina ipertonica che isotonica (0,9%) nelle bronchiectasie non CF (15). Si discute dell'uso clinico della soluzione salina come mucolitico nel paziente post-trapianto (16) senza prove tramite studi controllati randomizzati per dimostrare l'effetto. Non ci sono prove attuali sull'uso di mucolitici inalatori dopo il trapianto.

Attualmente, sia la dornase alfa che la soluzione salina (isotonica/ipertonica) sono utilizzate in ambito ospedaliero e ambulatoriale presso questa istituzione come strategia di trattamento reattivo per LRTI caratterizzata da eccessiva produzione e/o ritenzione di espettorato. I ricercatori ritengono che ciò giustifichi uno studio randomizzato a breve termine per valutare l'efficacia della pratica attuale e per valutare se la dornase alfa sia più efficace della soluzione salina allo 0,9%, un'alternativa più economica e più accessibile.

Scopo

Per valutare l'efficacia della dornase alfa inalata rispetto alla soluzione salina isotonica inalata (0,9%) su:

• Esiti respiratori quantitativi e qualitativi
• La necessità di antibiotici, la durata della degenza e i tassi di riacutizzazione/riammissione

Ipotesi Dornase alfa è più efficace della soluzione salina isotonica nella popolazione post trapianto di polmone durante LRTI.

Disegno dello studio Fase 2, valutatore in cieco, studio prospettico randomizzato controllato.

Intervento Al momento del ricovero in reparto come degente, i pazienti che danno il consenso informato entro 48 ore dalla presentazione iniziale saranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi definiti di seguito. La sequenza di randomizzazione verrà nascosta utilizzando buste opache. La randomizzazione sarà stratificata in base alla diagnosi pre-trapianto (fibrosi cistica o meno) poiché le persone con fibrosi cistica dovrebbero essere più giovani e avere un diverso processo di malattia sistemica sottostante.

Tutti i partecipanti intraprenderanno il trattamento per un mese in base al gruppo assegnato, con follow-up fino a 3 mesi (2 mesi di intervento randomizzato). Entrambi i gruppi continueranno a svolgere la regolare routine di esercizi fisici prescritti nel corso dello studio.

Tempistica della valutazione Tutte le misure dei risultati saranno eseguite al basale dello studio, 1 mese e 3 mesi di follow-up. Le misure di esito giornaliere utilizzate come diario di monitoraggio sono un'eccezione. Non esistono questionari sulla qualità della vita specifici per la tosse convalidati per l'uso nella popolazione post-trapianto di polmone.

Dimensione del campione e calcolo della potenza Un totale di 30 partecipanti (15 in ogni gruppo) parteciperanno a questo studio. La probabilità è dell'80% che lo studio rilevi una differenza di trattamento con un livello di significatività bilaterale di 0,05, se la vera differenza tra i trattamenti è di 1.000 unità nell'indice di clearance polmonare (LCI).

Si tratta di una stima conservativa inferiore rispetto alle precedenti differenze riscontrate nelle popolazioni pediatriche (17-18). Ciò si basa sul presupposto che la deviazione standard della variabile di risposta sia di 0,94 unità (17-18).

In quanto studio di fase 2, questo progetto è in grado di rilevare le differenze nei risultati fisiologici, piuttosto che nella qualità della vita o nel ricovero. Tuttavia, se il trattamento dovesse dimostrare di avere benefici fisiologici, i risultati secondari di questo studio forniranno informazioni critiche per alimentare un futuro studio di fase 3.

Fattibilità: ogni mese circa 12 pazienti con riacutizzazioni polmonari vengono ricoverati nell'ambito del servizio di trapianto polmonare (stima minima). Gli investigatori stimano che il 70% soddisferà i criteri di ammissibilità per lo studio e il 50% acconsentirà a partecipare. Si prevede pertanto che sarà possibile reclutare i numeri necessari per questo studio in 8 mesi.

Analisi statistica Verrà condotta un'analisi per intenzione di trattare, con l'inclusione di tutti i partecipanti randomizzati, indipendentemente dal completamento dello studio. I dati per i risultati continui, incluso l'LCI, saranno analizzati utilizzando un'analisi di modelli misti lineari, che fa uso di tutti i dati disponibili in ogni punto temporale ed è meno influenzata da dati incompleti rispetto all'analisi della varianza. La probabilità di esacerbazione o ospedalizzazione durante il periodo di follow-up per il gruppo dornase alfa sarà espressa come rischio relativo rispetto al gruppo salina isotonica.

Pregiudizio/Confondenti In questo studio esiste il potenziale di bias di performance a causa della mancanza di capacità di accecare i partecipanti rispetto al loro regime di trattamento assegnato. Gli investigatori non sono in grado di confezionare i farmaci in un modo diverso da quello attualmente prodotto. È lo scopo di delineare, come parte del modulo di informazione e consenso del partecipante (PICF), che entrambi i farmaci per via inalatoria si sono dimostrati efficaci (e dannosi in determinate circostanze) in processi patologici diversi dall'LRTI post trapianto di polmone. Il bias di rilevamento sarà controllato mediante l'uso di un valutatore dei risultati in cieco per tutti i punti di raccolta dei dati di follow-up.

I potenziali fattori di confusione in questo studio includono la diagnosi di bronchiolite obliterante (BOS), o rigetto polmonare cronico, durante il quale si verifica contemporaneamente LRTI. I pazienti con diagnosi di BOS possono infatti mostrare differenze nella fisiologia polmonare e nella facilità di espettorazione dell'espettorato, che possono avere un effetto sulle variabili degli esiti. Riteniamo che l'esclusione di questi pazienti possa avere un impatto negativo sulla validità esterna di questo studio, pertanto stratificheremo i pazienti in base a una diagnosi di BOS all'inclusione nello studio.

Risultati e significato Questo sarà il primo studio controllato randomizzato per analizzare la dornase alfa inalata e la soluzione salina isotonica nella popolazione post-trapianto di polmone.

Il risultato di questo studio aiuterà a guidare la fisioterapia e la gestione farmacologica dei pazienti post trapianto di polmone con LRTI in futuro, sia a livello nazionale che internazionale.