Foreløpig studie av Dornase Alfa for å behandle brystinfeksjoner etter lungetransplantasjon.

I følge International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), øker forekomsten av lungetransplantasjoner per år over hele verden årlig, med over 3000 transplantasjoner fullført i henhold til det siste registeret(1). Alfred er en statsdekkende, internasjonalt anerkjent lungetransplantasjonstjeneste, som transplanterer mellom 59 og 79 pasienter i løpet av de siste to kalenderårene, med en venteliste på mer enn 40 potensielle mottakere. Dette gjør det til et av kun 7 sentre over hele verden som fullfører dette volumet av transplantasjoner(1).

Pasienter som har gjennomgått lungetransplantasjon for lungesykdom i sluttstadiet er gjenstand for livslang immunsuppresjon for å forhindre allograftavstøtning. Disse pasientene har økt risiko for å pådra seg opportunistiske nedre luftveisinfeksjoner (LRTI)(2), ofte preget av oppspyttretensjon og/eller produksjon, som kan ha negativ innvirkning på både sykelighet og dødelighet(3). Pasienter etter lungetransplantasjon finner det ofte vanskelig å fjerne sekret på grunn av en endring i normal fysiologi. Transplantert lungevev denerveres ved reseksjon fra donor, noe som har vist seg å føre til langsommere cilialslagfrekvenser(4), nedsatt muco-ciliær clearance (MCC) rater(4-6) og en svekket hosterefleks(7). Devaskularisering til lungevev etter iskemisk kirurgisk tid i den akutte perioden kan føre til endring i slimhinneegenskaper og strukturelle endringer rundt anastomoser, noe som ytterligere kan svekke evnen til å fjerne sekret(3).

Inhalerte, forstøvede mukolytiske midler brukes ofte i behandlingen av andre suppurative kroniske lungesykdommer karakterisert ved overdreven produksjon av sekret. Dornase alfa virker ved å fordøye den ekstracellulære deoksyribonukleinsyren (DNA) som frigjøres av inflammatoriske celler under infeksjon(8). Det har vist seg å ha positive langtidseffekter på lungefunksjon ved cystisk fibrose (CF)(8) og kortsiktige fordeler ved behandling av atelektase og slimetepropp i akutte, ikke-CF voksne og pediatriske tilfeller (9-11). Likevel har det vist seg å være trygt hos normale forsøkspersoner(8), men det har vist seg å ha en skadelig effekt på lungefunksjonen ved ikke-CF bronkiektasi(12).

Inhalert saltvann virker ved å gjenopprette luftveisoverflatens væskelag i slimhinnen, gunstig endre slimhinneegenskaper, akselerere MCC og stimulere hoste(13-14). Det finnes positive bevis for hypertonisk saltvann (6-7 %) i CF(13-14) og både hypertonisk og isotonisk (0,9 %) saltvann ved ikke-CF bronkiektasi(15). Det er diskusjon om klinisk bruk av saltvann som mukolytikum hos pasienten etter transplantasjon(16) uten bevis ved hjelp av randomisert kontrollert studie for å demonstrere effekt. Det er ingen aktuelle bevis for bruk av inhalerte mukolytika etter transplantasjon.

For tiden brukes både dornase alfa og saltvann (isotonisk / hypertonisk) i poliklinisk og poliklinisk setting ved denne institusjonen som en reaktiv behandlingsstrategi for LRTI preget av overdreven sputumproduksjon og/eller retensjon. Etterforskerne mener dette garanterer en kortsiktig, randomisert studie for å vurdere effekten av dagens praksis, og for å evaluere om dornase alfa er mer effektivt enn 0,9 % saltvann, et billigere og mer tilgjengelig alternativ.

Mål

For å evaluere effekten av inhalert dornase alfa sammenlignet med inhalert isotonisk (0,9 %) saltvann på:

• Kvantitative og kvalitative respiratoriske utfall
• Behov for antibiotika, liggetid og forverring/gjeninnleggelsesrater

Hypotese Dornase alfa er mer effektiv enn isotonisk saltvann i populasjonen etter lungetransplantasjon under LRTI.

Studiedesign Fase 2, assessor blindet, prospektiv randomisert kontrollert studie.

Intervensjon Ved innleggelse i avdelingen som døgnpasient vil pasienter som gir informert samtykke innen 48 timer etter førstegangs presentasjon, tilfeldig fordeles i en av to grupper definert nedenfor. Randomiseringssekvensen vil bli skjult ved å bruke ugjennomsiktige konvolutter. Randomisering vil bli stratifisert i henhold til pre-transplantasjonsdiagnose (cystisk fibrose eller ikke) ettersom personer med cystisk fibrose forventes å være yngre og ha en annen underliggende systemisk sykdomsprosess.

Alle deltakere vil påta seg behandling i en måned i henhold til deres tildelte gruppe, med oppfølging i opptil 3 måneder, (2 måneder av randomisert intervensjon). Begge gruppene vil fortsette å utføre sine vanlige foreskrevne fysiske treningsrutiner i løpet av studien.

Tidspunkt for vurdering Alle utfallsmål vil bli utført ved studiens baseline, 1 måned og 3 måneders oppfølging. Daglige utfallsmål brukt som overvåkingsdagbok er et unntak. Det er ingen hostespesifikke livskvalitetsspørreskjemaer validert for bruk i postlungetransplantasjonspopulasjonen.

Prøvestørrelse og kraftberegning Totalt 30 deltakere (15 i hver gruppe) vil delta i denne studien. Sannsynligheten er 80 prosent for at studien vil oppdage en behandlingsforskjell på et tosidig signifikansnivå på 0,05, dersom den sanne forskjellen mellom behandlingene er 1000 enheter i lungeclearance index (LCI).

Dette er et konservativt estimat som er mindre enn tidligere forskjeller funnet i pediatriske populasjoner (17-18). Dette er basert på antakelsen om at standardavviket til svarvariabelen er 0,94 enheter(17-18).

Som en fase 2-studie er dette prosjektet drevet for å oppdage forskjeller i fysiologiske utfall, snarere enn livskvalitet eller sykehusinnleggelse. Skulle imidlertid behandlingen vise seg å ha fysiologiske fordeler, vil de sekundære resultatene av denne studien gi kritisk informasjon for å drive en fremtidig fase 3-studie.

Gjennomførbarhet: Omtrent 12 pasienter med lungeforverring legges inn under lungetransplantasjonstjenesten hver måned (minimumsestimat). Etterforskere anslår at 70 % vil oppfylle kvalifikasjonskriteriene for studien og 50 % vil samtykke til å delta. Det forventes derfor at det vil være mulig å rekruttere de tallene som trengs for denne studien om 8 måneder.

Statistisk analyse Det vil bli gjennomført en intention to treat-analyse, med inkludering av alle randomiserte deltakere, uavhengig av studieavslutning. Data for kontinuerlige utfall inkludert LCI vil bli analysert ved hjelp av en lineær blandet modellanalyse, som gjør bruk av alle tilgjengelige data på hvert tidspunkt og er mindre påvirket av ufullstendige data enn variansanalyse. Sannsynligheten for forverring eller sykehusinnleggelse i oppfølgingsperioden for dornase alfa-gruppen vil uttrykkes som en relativ risiko sammenlignet med den isotoniske saltvannsgruppen.

Bias / Confounders Det er potensiale for ytelsesbias i denne studien på grunn av manglende evne til å blinde deltakerne til deres tildelte behandlingsregime. Etterforskerne er ikke i stand til å pakke medisiner på en annen måte enn den som i dag produseres. Det er målet å skissere, som en del av deltakerinformasjons- og samtykkeskjemaet (PICF), at begge inhalerte medikamenter har vist seg å være effektive (og skadelige under visse omstendigheter) i andre sykdomsprosesser enn LRTI etter lungetransplantasjon. Deteksjonsskjevhet vil bli kontrollert ved bruk av en blindet resultatbedømmer for alle oppfølgingsdatainnsamlingspunkter.

Potensielle forstyrrelser i denne studien inkluderer diagnosen bronchiolitis obliterans (BOS), eller kronisk lungeavvisning, hvor LRTI oppstår samtidig. Pasienter med diagnosen BOS kan faktisk vise forskjeller i lungefysiologi og lett oppspyttoppspytt, noe som kan ha en effekt på utfallsvariabler. Vi føler at det å ekskludere disse pasientene kan ha en skadelig innvirkning på den eksterne validiteten til denne studien, derfor vil vi stratifisere pasienter i henhold til en diagnose BOS ved studieinkludering.

Utfall og betydning Dette vil være den første randomiserte kontrollerte studien for å analysere inhalert dornase alfa og isotonisk saltvann i populasjonen etter lungetransplantasjon.

Resultatet av denne studien vil bidra til å veilede fysioterapi og farmakologisk behandling av postlungetransplanterte pasienter med LRTI i fremtiden, både nasjonalt og internasjonalt.