Preliminär studie av Dornase Alfa för att behandla bröstinfektioner efter lungtransplantation.

Enligt International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) ökar förekomsten av lungtransplantationer per år världen över årligen, med över 3 000 transplantationer genomförda enligt det senaste registret(1). Alfred är en statlig, internationellt känd lungtransplantationstjänst, som transplanterar mellan 59 och 79 patienter under de senaste två kalenderåren, med en väntelista på mer än 40 potentiella mottagare. Detta gör det till ett av endast 7 centra i världen som slutför denna volym av transplantationer(1).

Patienter som har genomgått lungtransplantation för lungsjukdom i slutstadiet utsätts för livslång immunsuppression för att förhindra avstötning av allotransplantat. Dessa patienter löper en ökad risk att drabbas av opportunistiska nedre luftvägsinfektioner (LRTI)(2), ofta karakteriserade av sputumretention och/eller produktion, vilket kan ha en negativ inverkan på både sjuklighet och dödlighet(3). Patienter efter lungtransplantation har ofta svårt att rensa sekret på grund av en förändring i normal fysiologi. Transplanterad lungvävnad denerveras vid resektion från givaren, vilket har visat sig leda till långsammare cilialslagsfrekvenser(4), försämrad muco-ciliär clearance (MCC) (4-6) och en försämrad hostreflex(7). Devaskularisering till lungvävnad efter ischemisk kirurgisk tid i den akuta perioden kan leda till en förändring av mukosala egenskaper och strukturella förändringar kring anastomoser, vilket ytterligare kan försämra förmågan att rensa sekret(3).

Inhalerade, nebuliserade mukolytiska medel används vanligen vid behandling av andra suppurativa kroniska lungsjukdomar som kännetecknas av överdriven produktion av sekret. Dornase alfa verkar genom att smälta den extracellulära deoxiribonukleinsyra (DNA) som frisätts av inflammatoriska celler under infektion(8). Det har visat sig ha positiva långtidseffekter på lungfunktionen vid cystisk fibros (CF)(8) och kortsiktiga fördelar vid behandling av atelektas och slempluggning i akuta, icke-CF vuxna och pediatriska fall(9-11). Ändå har det visat sig vara säkert hos normala försökspersoner(8), men det har visat sig ha en skadlig effekt på lungfunktionen vid bronkiektasi som inte är CF(12).

Inhalerad koksaltlösning verkar genom att återställa luftvägsytans vätskeskikt i slemhinnan, gynnsamt förändra slemhinnornas egenskaper, accelerera MCC och stimulera hosta(13-14). Positiva bevis finns för hyperton koksaltlösning (6-7 %) i CF(13-14) och både hyperton och isotonisk (0,9 %) saltlösning vid icke-CF bronkiektasi(15). Det diskuteras klinisk användning av saltlösning som mukolytikum hos den efter transplanterade patienten(16) utan några bevis genom randomiserad kontrollerad studie för att påvisa effekt. Det finns inga aktuella bevis för användning av inhalerade mukolytika efter transplantation.

För närvarande används både dornase alfa och saltlösning (isoton/hyperton) i slutenvård och öppenvård vid denna institution som en reaktiv behandlingsstrategi för LRTI som kännetecknas av överdriven sputumproduktion och/eller retention. Utredarna anser att detta motiverar en kortsiktig, randomiserad studie för att bedöma effektiviteten av nuvarande praxis och för att utvärdera om dornase alfa är effektivare än 0,9 % saltlösning, ett billigare och mer tillgängligt alternativ.

Syfte

För att utvärdera effekten av inhalerad dornase alfa jämfört med inhalerad isotonisk (0,9 %) saltlösning på:

• Kvantitativa och kvalitativa andningsresultat
• Behovet av antibiotika, vistelsetid och exacerbations-/återinläggningsfrekvenser

Hypotes Dornase alfa är effektivare än isoton saltlösning i populationen efter lungtransplantation under LRTI.

Studiedesign Fas 2, bedömarblindad, prospektiv randomiserad kontrollerad studie.

Intervention Vid inläggning på avdelningen som sluten patient kommer patienter som ger informerat samtycke inom 48 timmar efter den första presentationen att slumpmässigt placeras i en av två grupper som definieras nedan. Randomiseringssekvensen kommer att döljas med ogenomskinliga kuvert. Randomisering kommer att stratifieras enligt pre-transplantationsdiagnos (cystisk fibros eller inte) eftersom personer med cystisk fibros förväntas vara yngre och ha en annan underliggande systemisk sjukdomsprocess.

Alla deltagare kommer att genomgå behandling i en månad enligt deras tilldelade grupp, med uppföljning upp till 3 månader, (2 månader av randomiserad intervention). Båda grupperna kommer att fortsätta att göra sina vanliga föreskrivna fysiska träningsrutiner under studiens gång.

Tidpunkt för bedömning Alla resultatmått kommer att utföras vid studiens baslinje, 1 månad och 3 månaders uppföljning. Dagliga utfallsmått som används som övervakningsdagbok är ett undantag. Det finns inga hostspecifika frågeformulär för livskvalitet validerade för användning i populationen efter lungtransplantation.

Provstorlek och effektberäkning Totalt 30 deltagare (15 i varje grupp) kommer att delta i denna studie. Sannolikheten är 80 procent att studien kommer att upptäcka en behandlingsskillnad på en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05, om den sanna skillnaden mellan behandlingarna är 1 000 enheter i lungclearance index (LCI).

Detta är en konservativ uppskattning som är mindre än tidigare skillnader som hittats i pediatriska populationer (17-18). Detta bygger på antagandet att standardavvikelsen för svarsvariabeln är 0,94 enheter(17-18).

Som en fas 2-studie drivs detta projekt för att upptäcka skillnader i fysiologiska resultat, snarare än livskvalitet eller sjukhusvistelse. Men om behandlingen skulle visa sig ha fysiologiska fördelar, kommer de sekundära resultaten av denna studie att ge viktig information för att driva en framtida fas 3-studie.

Genomförbarhet: Cirka 12 patienter med lungexacerbationer läggs in till lungtransplantationstjänsten varje månad (minimumsuppskattning). Utredarna uppskattar att 70 % kommer att uppfylla behörighetskriterierna för studien och 50 % kommer att samtycka till att delta. Det förväntas därför att det kommer att vara möjligt att rekrytera de siffror som behövs för denna studie inom 8 månader.

Statistisk analys En intention to treat-analys kommer att genomföras, med inkludering av alla randomiserade deltagare, oavsett studiens slutförande. Data för kontinuerliga utfall inklusive LCI kommer att analyseras med hjälp av en linjär blandad modellanalys, som använder all tillgänglig data vid varje tidpunkt och påverkas mindre av ofullständig data än variansanalys. Sannolikheten för exacerbation eller sjukhusvistelse under uppföljningsperioden för dornas alfa-gruppen kommer att uttryckas som en relativ risk jämfört med den isotoniska saltlösningsgruppen.

Bias / Confounders Det finns potential för prestationsbias i denna studie på grund av bristen på förmåga att blinda deltagarna för deras tilldelade behandlingsregim. Utredarna kan inte förpacka mediciner på annat sätt än det som för närvarande produceras. Syftet är att beskriva, som en del av deltagarinformations- och samtyckesformuläret (PICF), att båda inhalationsläkemedlen har visat sig vara effektiva (och skadliga under vissa omständigheter) i andra sjukdomsprocesser än LRTI efter lungtransplantation. Detektionsbias kommer att kontrolleras genom användning av en blindad resultatbedömare för alla uppföljningspunkter för datainsamling.

Potentiella konfounders i denna studie inkluderar diagnosen bronchiolit obliterans (BOS), eller kronisk lungavstötning, under vilken LRTI inträffar samtidigt. Patienter med diagnosen BOS kan i själva verket visa skillnader i lungfysiologi och lätthet att sputumupphosta, vilket kan ha en effekt på utfallsvariabler. Vi anser att uteslutning av dessa patienter kan ha en skadlig inverkan på den externa validiteten av denna studie, därför kommer vi att stratifiera patienter enligt en diagnos av BOS vid studieinkludering.

Resultat och betydelse Detta kommer att vara den första randomiserade kontrollerade studien för att analysera inhalerad dornase alfa och isoton saltlösning i populationen efter lungtransplantation.

Resultatet av denna studie kommer att hjälpa till att vägleda sjukgymnastik och farmakologisk behandling av patienter efter lungtransplantation med LRTI i framtiden, både nationellt och internationellt.