Estudio preliminar de Dornase Alfa para el tratamiento de infecciones torácicas posteriores al trasplante de pulmón.

Según la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), la incidencia de trasplantes de pulmón por año en todo el mundo aumenta anualmente, con más de 3000 trasplantes completados según el último registro(1). El Alfred es un servicio de trasplante de pulmón de renombre internacional en todo el estado, trasplantando entre 59 y 79 pacientes en los últimos dos años calendario, con una lista de espera de más de 40 receptores potenciales. Esto lo convierte en uno de los únicos 7 centros en todo el mundo que completan este volumen de trasplantes(1).

Los pacientes que se han sometido a un trasplante de pulmón por enfermedad pulmonar en etapa terminal están sujetos a inmunosupresión de por vida para evitar el rechazo del aloinjerto. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de contraer infecciones oportunistas del tracto respiratorio inferior (IVRI)(2), a menudo caracterizadas por retención y/o producción de esputo, que pueden tener un impacto negativo tanto en la morbilidad como en la mortalidad(3). Los pacientes después de un trasplante de pulmón a menudo tienen dificultades para eliminar las secreciones debido a una alteración en la fisiología normal. El tejido pulmonar trasplantado se desnerva tras la resección del donante, lo que se ha demostrado que conduce a frecuencias de latidos ciliares más lentas(4), índices de aclaramiento mucociliar (MCC) deteriorados(4-6) y un reflejo de tos deteriorado(7). La desvascularización del tejido pulmonar después de la cirugía isquémica en el período agudo puede provocar una alteración en las propiedades de la mucosa y cambios estructurales alrededor de las anastomosis, lo que puede afectar aún más la capacidad de eliminar las secreciones(3).

Los agentes mucolíticos inhalados y nebulizados se usan comúnmente en el tratamiento de otras enfermedades pulmonares crónicas supurativas caracterizadas por una producción excesiva de secreciones. La dornasa alfa actúa digiriendo el ácido desoxirribonucleico (ADN) extracelular liberado por las células inflamatorias durante la infección(8). Se ha demostrado que tiene efectos positivos a largo plazo sobre la función pulmonar en la fibrosis quística (FQ)(8) y beneficios a corto plazo en el tratamiento de la atelectasia y el taponamiento mucoso en casos agudos de adultos y pediátricos sin FQ(9-11). Aunque se ha demostrado que es seguro en sujetos normales(8), se ha demostrado que tiene un efecto perjudicial sobre la función pulmonar en las bronquiectasias sin FQ(12).

La solución salina inhalada actúa restaurando la capa líquida superficial de la mucosa de las vías respiratorias, alterando favorablemente las propiedades mucosas, acelerando la CCM y estimulando la tos(13-14). Existe evidencia positiva para solución salina hipertónica (6-7%) en FQ(13-14) y solución salina tanto hipertónica como isotónica (0,9%) en bronquiectasias sin FQ(15). Existe una discusión sobre el uso clínico de la solución salina como mucolítico en el paciente postrasplante(16) sin evidencia a través de un ensayo controlado aleatorizado para demostrar el efecto. No hay evidencia actual sobre el uso de mucolíticos inhalados después del trasplante.

Actualmente, tanto la dornasa alfa como la solución salina (isotónica/hipertónica) se utilizan en el ámbito de pacientes hospitalizados y ambulatorios en esta institución como una estrategia de tratamiento reactivo para las IVRI caracterizadas por una producción y/o retención excesivas de esputo. Los investigadores creen que esto justifica un ensayo aleatorizado a corto plazo para evaluar la eficacia de la práctica actual y evaluar si la dornasa alfa es más eficaz que la solución salina al 0,9 %, una alternativa más económica y accesible.

Apuntar

Evaluar la eficacia de la dornasa alfa inhalada en comparación con la solución salina isotónica (0,9 %) inhalada en:

• Resultados respiratorios cuantitativos y cualitativos
• La necesidad de antibióticos, la duración de la estancia y las tasas de exacerbación/reingreso

Hipótesis Dornase alfa es más eficaz que la solución salina isotónica en la población postrasplante de pulmón durante IVRI.

Diseño del estudio Fase 2, evaluador cegado, ensayo controlado aleatorio prospectivo.

Intervención Al ingresar a la sala como paciente hospitalizado, los pacientes que den su consentimiento informado dentro de las 48 horas posteriores a la presentación inicial serán asignados al azar a uno de los dos grupos que se definen a continuación. La secuencia de aleatorización se ocultará mediante sobres opacos. La aleatorización se estratificará según el diagnóstico previo al trasplante (fibrosis quística o no), ya que se espera que las personas con fibrosis quística sean más jóvenes y tengan un proceso de enfermedad sistémica subyacente diferente.

Todos los participantes realizarán el tratamiento durante un mes según su grupo asignado, con un seguimiento de hasta 3 meses (2 meses sin intervención aleatoria). Ambos grupos continuarán haciendo su rutina regular de ejercicio físico prescrita durante el transcurso del estudio.

Momento de la evaluación Todas las medidas de resultado se realizarán al inicio del estudio, 1 mes y 3 meses de seguimiento. Las medidas de resultados diarias utilizadas como un diario de seguimiento son una excepción. No existen cuestionarios de calidad de vida específicos para la tos validados para su uso en la población postrasplante de pulmón.

Tamaño de la muestra y cálculo del poder estadístico Un total de 30 participantes (15 en cada grupo) entrarán en este estudio. La probabilidad es del 80 por ciento de que el estudio detecte una diferencia de tratamiento a un nivel de significancia bilateral de 0,05, si la verdadera diferencia entre tratamientos es de 1,000 unidades en el índice de depuración pulmonar (LCI).

Esta es una estimación conservadora que es menor que las diferencias anteriores encontradas en poblaciones pediátricas(17-18). Esto se basa en el supuesto de que la desviación estándar de la variable de respuesta es de 0,94 unidades (17-18).

Como estudio de fase 2, este proyecto está diseñado para detectar diferencias en los resultados fisiológicos, en lugar de la calidad de vida o la hospitalización. Sin embargo, si el tratamiento demuestra tener beneficios fisiológicos, los resultados secundarios de este estudio proporcionarán información crítica para impulsar un futuro ensayo de fase 3.

Viabilidad: Aproximadamente 12 pacientes con exacerbaciones pulmonares ingresan al servicio de trasplante de pulmón cada mes (estimación mínima). Los investigadores estiman que el 70% cumplirá con los criterios de elegibilidad para el estudio y el 50% dará su consentimiento para participar. Por lo tanto, se anticipa que será posible reclutar el número necesario para este estudio en 8 meses.

Análisis estadístico Se realizará un análisis por intención de tratar, con la inclusión de todos los participantes aleatorizados, independientemente de la finalización del estudio. Los datos de los resultados continuos, incluido el LCI, se analizarán mediante un análisis de modelos mixtos lineales, que utiliza todos los datos disponibles en cada momento y se ve menos afectado por los datos incompletos que el análisis de varianza. La probabilidad de exacerbación u hospitalización durante el período de seguimiento para el grupo de dornasa alfa se expresará como un riesgo relativo en comparación con el grupo de solución salina isotónica.

Sesgo/factores de confusión Existe la posibilidad de sesgo de realización en este estudio debido a la falta de capacidad para cegar a los participantes a su régimen de tratamiento asignado. Los investigadores no pueden envasar los medicamentos de otra forma que no sea la que se produce actualmente. El objetivo es resumir, como parte del formulario de información y consentimiento del participante (PICF), que ambos medicamentos inhalados han demostrado ser eficaces (y perjudiciales en ciertas circunstancias) en procesos de enfermedades distintas a las IVRI posteriores al trasplante de pulmón. El sesgo de detección se controlará mediante el uso de un evaluador de resultados cegado para todos los puntos de recopilación de datos de seguimiento.

Los posibles factores de confusión en este estudio incluyen el diagnóstico de bronquiolitis obliterante (BOS) o rechazo pulmonar crónico, durante el cual se produce LRTI simultáneamente. Los pacientes con un diagnóstico de SBO pueden, de hecho, demostrar diferencias en la fisiología pulmonar y la facilidad para expectorar el esputo, lo que puede tener un efecto sobre las variables de resultados. Consideramos que la exclusión de estos pacientes puede tener un impacto perjudicial en la validez externa de este estudio, por lo tanto, estratificaremos a los pacientes de acuerdo con un diagnóstico de SBO al momento de la inclusión en el estudio.

Resultados y significado Este será el primer ensayo controlado aleatorizado que analice la dornasa alfa inhalada y la solución salina isotónica en la población postrasplante de pulmón.

El resultado de este ensayo ayudará a guiar la fisioterapia y el manejo farmacológico de los pacientes con LRTI después de un trasplante de pulmón en el futuro, tanto a nivel nacional como internacional.