Предварительное исследование дорназы альфа для лечения инфекций грудной клетки после трансплантации легких.

По данным Международного общества по трансплантации сердца и легких (ISHLT), ежегодное число трансплантаций легких во всем мире ежегодно растет, и, согласно последнему реестру, было проведено более 3000 трансплантаций (1). Alfred — это общегосударственная, всемирно известная служба трансплантации легких, которая за последние два календарных года пересадила от 59 до 79 пациентов, а в списке ожидания более 40 потенциальных реципиентов. Это делает его одним из 7 центров в мире, выполняющих такой объем трансплантации (1).

Пациенты, перенесшие трансплантацию легких по поводу терминальной стадии заболевания легких, подлежат пожизненной иммуносупрессии для предотвращения отторжения аллотрансплантата. Эти пациенты подвергаются повышенному риску заражения оппортунистическими инфекциями нижних дыхательных путей (ИНДП) (2), часто характеризующимися задержкой и/или образованием мокроты, что может иметь негативное влияние как на заболеваемость, так и на смертность (3). Пациенты после трансплантации легкого часто испытывают трудности с удалением секрета из-за изменения нормальной физиологии. Трансплантированная ткань легкого денервируется при резекции от донора, что, как было показано, приводит к снижению частоты цилиарных сокращений (4), нарушению показателей слизисто-цилиарного клиренса (MCC) (4-6) и нарушению кашлевого рефлекса (7). Деваскуляризация легочной ткани после ишемического хирургического вмешательства в остром периоде может привести к изменению свойств слизистой оболочки и структурным изменениям вокруг анастомозов, что может дополнительно ухудшить способность к отхождению секрета (3).

Ингаляционные, распыляемые муколитики обычно используются при лечении других гнойных хронических заболеваний легких, характеризующихся избыточным выделением секрета. Дорназа альфа действует путем переваривания внеклеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), высвобождаемой воспалительными клетками во время инфекции (8). Было показано, что он оказывает положительное долгосрочное влияние на функцию легких при муковисцидозе (МВ) (8) и краткосрочные преимущества при лечении ателектазов и закупорки слизистых оболочек у взрослых и детей без МВ (9-11). Несмотря на то, что было показано, что он безопасен для здоровых людей (8), было показано, что он оказывает пагубное влияние на легочную функцию при бронхоэктазах, не связанных с муковисцидозом (12).

Ингаляционный физиологический раствор восстанавливает поверхностный жидкий слой слизистой оболочки дыхательных путей, благоприятно изменяя свойства слизистой, ускоряя МКК и стимулируя кашель (13-14). Имеются положительные данные о применении гипертонического солевого раствора (6-7%) при МВ (13-14) и как гипертонического, так и изотонического (0,9%) солевого раствора при бронхоэктазах без МВ (15). Обсуждается клиническое использование физиологического раствора в качестве муколитика у пациентов после трансплантации (16) без доказательств в виде рандомизированных контролируемых испытаний, демонстрирующих эффект. В настоящее время нет данных об использовании ингаляционных муколитиков после трансплантации.

В настоящее время как дорназа-альфа, так и физиологический раствор (изотонический/гипертонический) используются в стационарных и амбулаторных условиях в этом учреждении в качестве стратегии реактивного лечения ИНДП, характеризующихся избыточным образованием и/или задержкой мокроты. Исследователи считают, что это требует краткосрочного рандомизированного исследования для оценки эффективности текущей практики и оценки того, является ли дорназа альфа более эффективной, чем 0,9% физиологический раствор, более дешевая и доступная альтернатива.

Цель

Для оценки эффективности ингаляционной дорназы альфа по сравнению с ингаляционным изотоническим (0,9%) солевым раствором на:

• Количественные и качественные респираторные исходы
• Потребность в антибиотиках, продолжительность пребывания и частота обострений/повторных госпитализаций

Гипотеза Дорназа альфа более эффективна, чем изотонический раствор, у пациентов после трансплантации легких во время ИНДП.

Дизайн исследования Фаза 2, слепое проспективное рандомизированное контролируемое исследование.

Вмешательство При поступлении в отделение в качестве стационарного пациента пациенты, давшие информированное согласие в течение 48 часов после первоначального обращения, будут случайным образом распределены в одну из двух групп, определенных ниже. Последовательность рандомизации будет скрыта за непрозрачными конвертами. Рандомизация будет стратифицирована в соответствии с диагнозом до трансплантации (муковисцидоз или нет), поскольку ожидается, что люди с муковисцидозом моложе и имеют другой основной системный процесс заболевания.

Все участники будут проходить лечение в течение одного месяца в соответствии с их выделенной группой с последующим периодом до 3 месяцев (2 месяца после рандомизированного вмешательства). Обе группы будут продолжать выполнять свои обычные предписанные физические упражнения в течение всего исследования.

Сроки оценки Все показатели исходов будут проводиться на исходном уровне исследования, через 1 месяц и 3 месяца последующего наблюдения. Ежедневные показатели результатов, используемые в качестве дневника мониторинга, являются исключением. Не существует опросников качества жизни, специфичных для кашля, утвержденных для использования в популяции пациентов после трансплантации легких.

Размер выборки и расчет мощности Всего в этом исследовании примут участие 30 участников (по 15 в каждой группе). Вероятность того, что исследование обнаружит разницу в лечении при двустороннем уровне значимости 0,05, составляет 80 процентов, если истинная разница между методами лечения составляет 1000 единиц индекса легочного клиренса (LCI).

Это консервативная оценка, которая меньше, чем предыдущие различия, обнаруженные в педиатрической популяции (17-18). Это основано на предположении, что стандартное отклонение переменной ответа составляет 0,94 единицы (17-18).

Как исследование фазы 2, этот проект предназначен для выявления различий в физиологических исходах, а не в качестве жизни или госпитализации. Однако, если окажется, что лечение имеет физиологические преимущества, вторичные результаты этого исследования предоставят важную информацию для проведения будущих испытаний фазы 3.

Осуществимость: Ежемесячно в службу трансплантации легких поступает около 12 пациентов с легочными обострениями (минимальная оценка). По оценкам исследователей, 70% будут соответствовать критериям приемлемости для исследования, а 50% дадут согласие на участие. Таким образом, предполагается, что количество участников, необходимое для этого исследования, можно будет набрать через 8 месяцев.

Статистический анализ Будет проведен анализ с целью лечения с включением всех рандомизированных участников, независимо от завершения исследования. Данные для непрерывных результатов, включая LCI, будут анализироваться с использованием линейного анализа смешанных моделей, который использует все доступные данные в каждый момент времени и менее подвержен влиянию неполных данных, чем анализ дисперсии. Вероятность обострения или госпитализации в течение периода наблюдения для группы дорназы альфа будет выражена как относительный риск по сравнению с группой изотонического физиологического раствора.

Предвзятость/вмешивающиеся факторы В этом исследовании существует вероятность систематической ошибки в отношении результатов из-за отсутствия возможности ослепить участников назначенным им режимом лечения. Исследователи не могут упаковывать лекарства иначе, чем в настоящее время. Цель состоит в том, чтобы указать в форме информирования и согласия участников (PICF), что оба ингаляционных препарата доказали свою эффективность (и при определенных обстоятельствах вредны) при заболеваниях, отличных от ИНДП после трансплантации легких. Систематическая ошибка обнаружения будет контролироваться с помощью слепого оценщика результатов для всех точек сбора данных последующего наблюдения.

Потенциальные искажающие факторы в этом исследовании включают диагноз облитерирующего бронхиолита (ОББ) или хронического отторжения легких, во время которого одновременно возникает ИНДП. Пациенты с диагнозом СОБ фактически могут демонстрировать различия в физиологии легких и легкости отхаркивания мокроты, что может влиять на переменные исходы. Мы считаем, что исключение этих пациентов может отрицательно сказаться на внешней валидности этого исследования, поэтому мы будем стратифицировать пациентов в соответствии с диагнозом СОБ при включении в исследование.

Результаты и значимость Это будет первое рандомизированное контролируемое исследование для анализа ингаляционной дорназы альфа и изотонического раствора у пациентов после трансплантации легких.

Результаты этого исследования помогут определить направление физиотерапии и фармакологического лечения пациентов с ИНДП после трансплантации легких в будущем как на национальном, так и на международном уровне.