Foreløbig undersøgelse af Dornase Alfa til behandling af brystinfektioner efter lungetransplantation.

Ifølge International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) stiger forekomsten af ​​lungetransplantationer om året på verdensplan årligt, med over 3000 transplantationer gennemført ifølge det seneste register(1). Alfred er en statsdækkende, internationalt anerkendt lungetransplantationstjeneste, der transplanterer mellem 59 - 79 patienter over de sidste to kalenderår med en venteliste på mere end 40 potentielle modtagere. Dette gør det til et af kun 7 centre på verdensplan, der gennemfører denne mængde transplantationer(1).

Patienter, der har gennemgået lungetransplantation for lungesygdom i slutstadiet, er genstand for livslang immunsuppression for at forhindre afstødning af allotransplantat. Disse patienter har en øget risiko for at pådrage sig opportunistiske nedre luftvejsinfektioner (LRTI)(2), ofte karakteriseret ved opspytretention og/eller -produktion, hvilket kan have en negativ indvirkning på både sygelighed og dødelighed(3). Patienter efter lungetransplantation har ofte svært ved at fjerne sekret på grund af en ændring i normal fysiologi. Transplanteret lungevæv denerveres ved resektion fra donoren, hvilket har vist sig at føre til langsommere cilialslagsfrekvenser(4), nedsat muco-ciliær clearance (MCC) rater(4-6) og en svækket hosterefleks(7). Devaskularisering til lungevæv efter iskæmisk kirurgisk tid i den akutte periode kan føre til en ændring i slimhindeegenskaber og strukturelle ændringer omkring anastomoser, hvilket yderligere kan forringe evnen til at rense sekret(3).

Inhalerede, forstøvede mukolytiske midler anvendes almindeligvis til behandling af andre suppurative kroniske lungesygdomme karakteriseret ved overdreven produktion af sekret. Dornase alfa virker ved at fordøje den ekstracellulære deoxyribonukleinsyre (DNA), der frigives af inflammatoriske celler under infektion(8). Det har vist sig at have positive langsigtede effekter på lungefunktionen ved cystisk fibrose (CF)(8) og kortsigtede fordele ved behandling af atelektase og slimtilstopning i akutte, ikke-CF voksne og pædiatriske tilfælde (9-11). Alligevel har det vist sig at være sikkert hos normale forsøgspersoner(8), men det har vist sig at have en skadelig effekt på lungefunktionen ved non-CF bronkiektasi(12).

Inhaleret saltvand virker ved at genoprette luftvejsoverfladevæskelaget i slimhinden, gunstigt ændre slimhindeegenskaber, accelerere MCC og stimulere hoste(13-14). Der findes positiv evidens for hypertonisk saltvand (6-7%) i CF(13-14) og både hypertonisk og isotonisk (0,9%) saltvand ved non-CF bronkiektasi(15). Der er diskussion om klinisk brug af saltvand som mucolytikum hos post-transplantationspatienten(16) uden evidens i form af randomiseret kontrolleret undersøgelse for at påvise effekt. Der er ingen aktuelle beviser for brugen af ​​inhalerede mucolytika efter transplantation.

I øjeblikket anvendes både dornase alfa og saltvand (isotonisk/hypertonisk) i den indlagte og ambulante setting på denne institution som en reaktiv behandlingsstrategi for LRTI karakteriseret ved overdreven sputumproduktion og/eller retention. Efterforskerne mener, at dette berettiger et kortsigtet, randomiseret forsøg for at vurdere effektiviteten af ​​den nuværende praksis og for at evaluere, om dornase alfa er mere effektivt end 0,9 % saltvand, et billigere og mere tilgængeligt alternativ.

Sigte

For at evaluere effektiviteten af ​​inhaleret dornase alfa sammenlignet med inhaleret isotonisk (0,9 %) saltvand på:

• Kvantitative og kvalitative respiratoriske resultater
• Behovet for antibiotika, liggetid og eksacerbations-/genindlæggelsesrater

Hypotese Dornase alfa er mere effektiv end isotonisk saltvand i postlungetransplantationspopulationen under LRTI.

Studiedesign Fase 2, bedømmer blindet, prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg.

Intervention Ved indlæggelse på afdelingen som indlagt patient, vil patienter, der giver informeret samtykke inden for 48 timer efter den første præsentation, blive tilfældigt fordelt i en af ​​to grupper defineret nedenfor. Randomiseringssekvensen vil blive skjult ved hjælp af uigennemsigtige konvolutter. Randomisering vil blive stratificeret efter præ-transplantationsdiagnose (cystisk fibrose eller ej), da personer med cystisk fibrose forventes at være yngre og have en anden underliggende systemisk sygdomsproces.

Alle deltagere vil påtage sig behandling i en måned i henhold til deres tildelte gruppe, med opfølgning i op til 3 måneder (2 måneder uden randomiseret intervention). Begge grupper vil fortsætte med at udføre deres regelmæssige ordinerede fysiske træningsrutine i løbet af undersøgelsen.

Tidspunkt for vurdering Alle udfaldsmålinger vil blive udført ved undersøgelsens baseline, 1 måned og 3 måneders opfølgning. Daglige resultatmål, der bruges som overvågningsdagbog, er en undtagelse. Der er ingen hostespecifikke livskvalitetsspørgeskemaer valideret til brug i postlungetransplantationspopulationen.

Prøvestørrelse og effektberegning I alt 30 deltagere (15 i hver gruppe) vil deltage i denne undersøgelse. Sandsynligheden er 80 procent for, at undersøgelsen vil opdage en behandlingsforskel på et tosidet signifikansniveau på 0,05, hvis den sande forskel mellem behandlingerne er 1.000 enheder i lungeclearance index (LCI).

Dette er et konservativt skøn, der er mindre end tidligere forskelle fundet i pædiatriske populationer (17-18). Dette er baseret på antagelsen om, at standardafvigelsen for svarvariablen er 0,94 enheder(17-18).

Som et fase 2-studie er dette projekt drevet til at opdage forskelle i fysiologiske resultater, snarere end livskvalitet eller hospitalsindlæggelse. Men skulle behandlingen vise sig at have fysiologiske fordele, vil de sekundære resultater af denne undersøgelse give kritisk information til at drive et fremtidigt fase 3-forsøg.

Gennemførlighed: Ca. 12 patienter med lungeeksacerbationer indlægges i lungetransplantationstjenesten hver måned (minimumsestimat). Efterforskere anslår, at 70 % vil opfylde berettigelseskriterierne for undersøgelsen, og 50 % vil give samtykke til at deltage. Det forventes derfor, at det vil være muligt at rekruttere de nødvendige tal til denne undersøgelse om 8 måneder.

Statistisk analyse Der vil blive gennemført en intention to treat-analyse med inklusion af alle randomiserede deltagere, uanset undersøgelsens afslutning. Data for kontinuerlige resultater inklusive LCI vil blive analyseret ved hjælp af en lineær blandet modelanalyse, som gør brug af alle tilgængelige data på hvert tidspunkt og er mindre påvirket af ufuldstændige data end variansanalyse. Sandsynligheden for eksacerbation eller hospitalsindlæggelse i opfølgningsperioden for dornase alfa-gruppen vil blive udtrykt som en relativ risiko sammenlignet med den isotoniske saltvandsgruppe.

Bias / Confounders Der er potentiale for præstationsbias i denne undersøgelse på grund af den manglende evne til at blinde deltagerne for deres tildelte behandlingsregime. Efterforskere er ikke i stand til at pakke medicin på en anden måde end den, der i øjeblikket produceres. Det er målet at skitsere, som en del af deltagerinformations- og samtykkeformularen (PICF), at begge inhalerede lægemidler har vist sig at være effektive (og skadelige under visse omstændigheder) i andre sygdomsprocesser end LRTI efter lungetransplantation. Detektionsbias vil blive kontrolleret ved brug af en blindet resultatbedømmer for alle opfølgende dataindsamlingspunkter.

Potentielle konfoundere i denne undersøgelse omfatter diagnosen bronchiolitis obliterans (BOS) eller kronisk lungeafstødning, hvor LRTI forekommer samtidigt. Patienter med en BOS-diagnose kan faktisk vise forskelle i lungefysiologi og let opspytopspyt, hvilket kan have en effekt på udfaldsvariabler. Vi føler, at udelukkelse af disse patienter kan have en skadelig indvirkning på den eksterne validitet af denne undersøgelse, derfor vil vi stratificere patienter i henhold til en diagnose af BOS ved undersøgelses inklusion.

Resultater og betydning Dette vil være det første randomiserede kontrollerede forsøg til at analysere inhaleret dornase alfa og isotonisk saltvand i befolkningen efter lungetransplantation.

Resultatet af dette forsøg vil hjælpe med at vejlede fysioterapi og farmakologisk behandling af postlungetransplanterede patienter med LRTI i fremtiden, både nationalt og internationalt.