Předběžná studie Dornase Alfa k léčbě infekcí hrudníku po transplantaci plic.

Podle Mezinárodní společnosti pro transplantaci srdce a plic (ISHLT) incidence transplantací plic za rok celosvětově každoročně stoupá, přičemž podle nejnovějšího registru bylo dokončeno více než 3000 transplantací(1). Alfred je celostátní, mezinárodně uznávaná transplantační služba plic, která během posledních dvou kalendářních let transplantovala 59 - 79 pacientů s čekací listinou více než 40 potenciálních příjemců. Díky tomu je jedním z pouhých 7 center na celém světě, která dokončila tento objem transplantací(1).

Pacienti, kteří podstoupili transplantaci plic pro konečné stadium plicního onemocnění, jsou vystaveni celoživotní imunosupresi, aby se zabránilo rejekci aloštěpu. Tito pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku oportunních infekcí dolních dýchacích cest (LRTI)(2), často charakterizovaných retencí a/nebo produkcí sputa, což může mít negativní dopad na morbiditu i mortalitu(3). Pacienti po transplantaci plic mají často potíže s odstraňováním sekretů kvůli změně normální fyziologie. Transplantovaná plicní tkáň je po resekci od dárce denervována, což prokazatelně vede ke zpomalení frekvence ciliálního tepu(4), zhoršené rychlosti mukociliární clearance (MCC)(4-6) a ke zhoršení kašlacího reflexu(7). Devaskularizace plicní tkáně po ischemické operaci v akutním období může vést ke změně vlastností sliznice a strukturálním změnám v okolí anastomóz, což může dále zhoršit schopnost odstraňovat sekrety(3).

Inhalační, nebulizovaná mukolytická činidla se běžně používají při léčbě jiných hnisavých chronických plicních onemocnění charakterizovaných nadměrnou produkcí sekretů. Dornáza alfa působí štěpením extracelulární deoxyribonukleové kyseliny (DNA) uvolněné zánětlivými buňkami během infekce(8). Bylo prokázáno, že má pozitivní dlouhodobé účinky na plicní funkce při cystické fibróze (CF)(8) a krátkodobé přínosy při léčbě atelektázy a ucpávání hlenů u akutních dospělých a dětských případů bez CF(9-11). Přestože se ukázalo, že je bezpečný u normálních subjektů(8), bylo prokázáno, že má škodlivý účinek na plicní funkci u non-CF bronchiektázie(12).

Inhalovaný fyziologický roztok působí tak, že obnovuje povrchovou tekutou vrstvu dýchacích cest na sliznici, příznivě mění vlastnosti sliznice, urychluje MCC a stimuluje kašel (13-14). Existují pozitivní důkazy pro hypertonický fyziologický roztok (6–7 %) u CF(13–14) a pro hypertonický i izotonický (0,9 %) fyziologický roztok u bronchiektázie bez CF(15). Diskutuje se o klinickém použití fyziologického roztoku jako mukolytika u pacientů po transplantaci(16) bez důkazů prostřednictvím randomizované kontrolované studie, která by prokázala účinek. V současnosti neexistují žádné důkazy o použití inhalačních mukolytik po transplantaci.

V současné době se jak dornáza alfa, tak fyziologický roztok (izotonický/hypertonický) v této instituci používají v nemocničním i ambulantním prostředí jako reaktivní léčebná strategie pro LRTI charakterizované nadměrnou produkcí a/nebo retencí sputa. Vyšetřovatelé se domnívají, že to vyžaduje krátkodobou, randomizovanou studii k posouzení účinnosti současné praxe a ke zhodnocení, zda je dornáza alfa účinnější než 0,9% fyziologický roztok, levnější a dostupnější alternativa.

Cíl

Pro vyhodnocení účinnosti inhalační dornázy alfa ve srovnání s inhalačním izotonickým (0,9 %) fyziologickým roztokem na:

• Kvantitativní a kvalitativní respirační výsledky
• Potřeba antibiotik, délka pobytu a míra exacerbace / opětovného přijetí

Hypotéza Dornáza alfa je u populace po transplantaci plic během LRTI účinnější než izotonický fyziologický roztok.

Design studie Fáze 2, zaslepený posuzovatel, prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie.

Intervence Při přijetí na oddělení jako hospitalizovaný pacient budou pacienti, kteří dají informovaný souhlas do 48 hodin od úvodní prezentace, náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin definovaných níže. Randomizační sekvence bude skryta pomocí neprůhledných obálek. Randomizace bude stratifikována podle předtransplantační diagnózy (cystická fibróza nebo ne), protože se očekává, že lidé s cystickou fibrózou budou mladší a budou mít jiný základní proces systémového onemocnění.

Všichni účastníci podstoupí léčbu po dobu jednoho měsíce podle jejich přidělené skupiny, s následným sledováním až 3 měsíce (2 měsíce bez randomizované intervence). Obě skupiny budou v průběhu studie pokračovat ve své pravidelné předepsané rutině fyzického cvičení.

Načasování hodnocení Všechna výsledná měření budou provedena na začátku studie, 1 měsíc a 3 měsíce následného sledování. Výjimkou jsou denní výsledky měření používané jako monitorovací deník. Neexistují žádné dotazníky kvality života specifické pro kašel validované pro použití u populace po transplantaci plic.

Velikost vzorku a výpočet síly Do této studie vstoupí celkem 30 účastníků (15 v každé skupině). Pravděpodobnost je 80procentní, že studie odhalí rozdíl v léčbě na oboustranné hladině významnosti 0,05, pokud je skutečný rozdíl mezi léčbami 1 000 jednotek indexu clearance plic (LCI).

Jedná se o konzervativní odhad, který je menší než předchozí rozdíly zjištěné u pediatrické populace (17–18). To je založeno na předpokladu, že směrodatná odchylka proměnné odezvy je 0,94 jednotek (17-18).

Jako studie fáze 2 je tento projekt zaměřen na odhalování rozdílů ve fyziologických výsledcích, spíše než na kvalitu života nebo hospitalizaci. Pokud by se však ukázalo, že léčba má fyziologické přínosy, sekundární výsledky této studie poskytnou kritické informace pro budoucí fázi 3 studie.

Proveditelnost: Každý měsíc je v rámci transplantace plic přijato přibližně 12 pacientů s plicními exacerbacemi (minimální odhad). Vyšetřovatelé odhadují, že 70 % splní kritéria způsobilosti pro studii a 50 % bude souhlasit s účastí. Předpokládá se tedy, že počet potřebný pro tuto studii bude možné získat za 8 měsíců.

Statistická analýza Bude provedena analýza záměru léčit se zahrnutím všech randomizovaných účastníků bez ohledu na dokončení studie. Data pro průběžné výsledky včetně LCI budou analyzována pomocí lineární analýzy smíšených modelů, která využívá všechna dostupná data v každém časovém bodě a je méně ovlivněna neúplnými daty než analýza rozptylu. Pravděpodobnost exacerbace nebo hospitalizace během období sledování u skupiny dornázy alfa bude vyjádřena jako relativní riziko ve srovnání se skupinou s izotonickým fyziologickým roztokem.

Předpojatost / zmatky V této studii existuje potenciál pro zkreslení výkonu kvůli nedostatečné schopnosti zaslepit účastníkům jejich přidělený léčebný režim. Vyšetřovatelé nejsou schopni balit léky jiným způsobem, než jakým se aktuálně vyrábí. Cílem je nastínit, jako součást formuláře pro informace a souhlas účastníka (PICF), že obě inhalační medikace se ukázala jako účinná (a za určitých okolností škodlivá) v jiných chorobných procesech než po transplantaci plic LRTI. Detekční zkreslení bude kontrolováno použitím zaslepeného hodnotitele výsledků pro všechna následná sběrná data.

Mezi potenciální zmatky v této studii patří diagnóza bronchiolitis obliterans (BOS) nebo chronická plicní rejekce, během níž dochází současně k LRTI. Pacienti s diagnózou BOS mohou ve skutečnosti vykazovat rozdíly ve fyziologii plic a snadném vykašlávání sputa, což může mít vliv na proměnné výsledků. Domníváme se, že vyloučení těchto pacientů může mít škodlivý dopad na externí validitu této studie, proto budeme pacienty při zařazení do studie stratifikovat podle diagnózy BOS.

Výsledky a význam Toto bude první randomizovaná kontrolovaná studie k analýze inhalační dornázy alfa a izotonického fyziologického roztoku u populace po transplantaci plic.

Výsledek této studie pomůže v budoucnu vést fyzioterapii a farmakologický management pacientů s LRTI po transplantaci plic, jak na národní, tak na mezinárodní úrovni.