Étude préliminaire de Dornase Alfa pour traiter les infections pulmonaires post-transplantation pulmonaire.

Selon l'International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), l'incidence des transplantations pulmonaires par an dans le monde augmente chaque année, avec plus de 3000 transplantations réalisées selon le dernier registre(1). L'Alfred est un service de transplantation pulmonaire de renommée internationale à l'échelle de l'État, qui a transplanté entre 59 et 79 patients au cours des deux dernières années civiles, avec une liste d'attente de plus de 40 receveurs potentiels. Cela en fait l'un des 7 centres au monde à réaliser ce volume de greffes(1).

Les patients qui ont subi une transplantation pulmonaire pour une maladie pulmonaire en phase terminale sont soumis à une immunosuppression à vie pour prévenir le rejet de l'allogreffe. Ces patients présentent un risque accru de contracter des infections opportunistes des voies respiratoires inférieures (IVRI)(2), souvent caractérisées par une rétention et/ou une production d'expectorations, qui peuvent avoir un impact négatif à la fois sur la morbidité et la mortalité(3). Les patients après une transplantation pulmonaire ont souvent du mal à éliminer les sécrétions en raison d'une altération de la physiologie normale. Le tissu pulmonaire transplanté est dénervé lors de la résection du donneur, ce qui a entraîné des fréquences de battements ciliens plus lentes (4), des taux de clairance muco-ciliaire (MCC) altérés (4-6) et un réflexe de toux altéré (7). La dévascularisation vers le tissu pulmonaire après une chirurgie ischémique dans la période aiguë peut entraîner une altération des propriétés muqueuses et des changements structurels autour des anastomoses, ce qui peut altérer davantage la capacité à éliminer les sécrétions(3).

Les agents mucolytiques inhalés et nébulisés sont couramment utilisés dans la prise en charge d'autres maladies pulmonaires chroniques suppurées caractérisées par une production excessive de sécrétions. La dornase alfa agit en digérant l'acide désoxyribonucléique (ADN) extracellulaire libéré par les cellules inflammatoires lors de l'infection(8). Il a été démontré qu'il a des effets positifs à long terme sur la fonction pulmonaire dans la fibrose kystique (FK) (8) et des avantages à court terme dans le traitement de l'atélectasie et de l'obstruction muqueuse dans les cas adultes et pédiatriques aigus non FK (9-11). Pourtant, il a été démontré qu'il est sûr chez les sujets normaux (8), mais il a été démontré qu'il a un effet néfaste sur la fonction pulmonaire dans la bronchectasie non FK (12).

La solution saline inhalée agit en restaurant la couche liquide superficielle des voies respiratoires de la muqueuse, en modifiant favorablement les propriétés muqueuses, en accélérant le MCC et en stimulant la toux(13-14). Des preuves positives existent pour une solution saline hypertonique (6-7 %) dans la FK(13-14) et une solution saline hypertonique et isotonique (0,9 %) dans la bronchectasie non FK(15). Il y a une discussion sur l'utilisation clinique de la solution saline comme mucolytique chez le patient post-greffe(16) sans aucune preuve par le biais d'un essai contrôlé randomisé pour démontrer l'effet. Il n'existe aucune preuve actuelle sur l'utilisation de mucolytiques inhalés après la greffe.

Actuellement, la dornase alfa et la solution saline (isotonique/hypertonique) sont utilisées en milieu hospitalier et ambulatoire dans cet établissement comme stratégie de traitement réactif pour les IVRI caractérisées par une production et/ou une rétention excessive d'expectorations. Les chercheurs pensent que cela justifie un essai randomisé à court terme pour évaluer l'efficacité de la pratique actuelle et pour évaluer si la dornase alfa est plus efficace que la solution saline à 0,9 %, une alternative moins chère et plus accessible.

But

Évaluer l'efficacité de la dornase alfa inhalée par rapport à une solution saline isotonique inhalée (0,9 %) sur :

• Résultats respiratoires quantitatifs et qualitatifs
• Le besoin d'antibiotiques, la durée du séjour et les taux d'exacerbation/réadmission

Hypothèse La dornase alfa est plus efficace que la solution saline isotonique dans la population post-transplantation pulmonaire pendant l'IVRI.

Conception de l'étude Phase 2, évaluateur en aveugle, essai contrôlé randomisé prospectif.

Intervention Lors de leur admission dans le service en tant que patient hospitalisé, les patients qui donnent leur consentement éclairé dans les 48 heures suivant la présentation initiale seront assignés au hasard à l'un des deux groupes définis ci-dessous. La séquence de randomisation sera dissimulée à l'aide d'enveloppes opaques. La randomisation sera stratifiée en fonction du diagnostic pré-transplantation (fibrose kystique ou non) car les personnes atteintes de fibrose kystique devraient être plus jeunes et avoir un processus pathologique systémique sous-jacent différent.

Tous les participants entreprendront un traitement pendant un mois en fonction du groupe qui leur a été attribué, avec un suivi jusqu'à 3 mois (2 mois hors intervention randomisée). Les deux groupes continueront à faire leur routine d'exercice physique prescrite au cours de l'étude.

Moment de l'évaluation Toutes les mesures des résultats seront effectuées au départ de l'étude, 1 mois et 3 mois de suivi. Les mesures quotidiennes des résultats utilisées comme journal de suivi sont une exception. Il n'existe pas de questionnaires de qualité de vie spécifiques à la toux validés pour une utilisation dans la population post-transplantation pulmonaire.

Taille de l'échantillon et calcul de la puissance Au total, 30 participants (15 dans chaque groupe) participeront à cette étude. La probabilité est de 80 % que l'étude détecte une différence de traitement à un niveau de signification bilatéral de 0,05, si la véritable différence entre les traitements est de 1 000 unités dans l'indice de clairance pulmonaire (ICL).

Il s'agit d'une estimation prudente qui est plus faible que les différences antérieures constatées dans les populations pédiatriques(17-18). Ceci est basé sur l'hypothèse que l'écart type de la variable de réponse est de 0,94 unités(17-18).

En tant qu'étude de phase 2, ce projet est conçu pour détecter des différences dans les résultats physiologiques, plutôt que dans la qualité de vie ou l'hospitalisation. Cependant, si le traitement s'avère avoir des avantages physiologiques, les résultats secondaires de cette étude fourniront des informations essentielles pour alimenter un futur essai de phase 3.

Faisabilité : Environ 12 patients souffrant d'exacerbations pulmonaires sont admis chaque mois dans le service de transplantation pulmonaire (estimation minimale). Les enquêteurs estiment que 70% répondront aux critères d'éligibilité à l'étude et 50% consentiront à y participer. Il est donc prévu qu'il sera possible de recruter les effectifs nécessaires à cette étude en 8 mois.

Analyse statistique Une analyse en intention de traiter sera effectuée, avec l'inclusion de tous les participants randomisés, indépendamment de l'achèvement de l'étude. Les données pour les résultats continus, y compris le LCI, seront analysées à l'aide d'une analyse de modèles mixtes linéaires, qui utilise toutes les données disponibles à chaque instant et est moins affectée par des données incomplètes que l'analyse de la variance. La probabilité d'exacerbation ou d'hospitalisation pendant la période de suivi pour le groupe dornase alpha sera exprimée sous forme de risque relatif par rapport au groupe salin isotonique.

Biais / facteurs de confusion Il existe un risque de biais de performance dans cette étude en raison de l'incapacité à aveugler les participants quant au schéma thérapeutique qui leur a été attribué. Les enquêteurs ne peuvent pas emballer les médicaments d'une manière autre que celle actuellement produite. L'objectif est de souligner, dans le cadre du formulaire d'information et de consentement du participant (PICF), que les deux médicaments inhalés se sont avérés efficaces (et préjudiciables dans certaines circonstances) dans les processus pathologiques autres que les IVRI post-transplantation pulmonaire. Le biais de détection sera contrôlé par l'utilisation d'un évaluateur des résultats en aveugle pour tous les points de collecte de données de suivi.

Les facteurs de confusion potentiels dans cette étude comprennent le diagnostic de bronchiolite oblitérante (BOS), ou de rejet pulmonaire chronique, au cours duquel une IVRI se produit simultanément. Les patients avec un diagnostic de BOS peuvent en fait démontrer des différences dans la physiologie pulmonaire et la facilité d'expectoration, ce qui peut avoir un effet sur les variables de résultats. Nous pensons que l'exclusion de ces patients peut avoir un impact négatif sur la validité externe de cette étude, nous allons donc stratifier les patients en fonction d'un diagnostic de BOS lors de l'inclusion dans l'étude.

Résultats et importance Il s'agira du premier essai contrôlé randomisé à analyser la dornase alfa inhalée et une solution saline isotonique dans la population post-transplantation pulmonaire.

Les résultats de cet essai aideront à guider la physiothérapie et la prise en charge pharmacologique des patients post-transplantés pulmonaires atteints d'IVRI à l'avenir, tant au niveau national qu'international.