폐 이식 후 흉부 감염을 치료하기 위한 Dornase Alfa의 예비 연구.

ISHLT(International Society for Heart and Lung Transplantation)에 따르면 전 세계적으로 연간 폐 이식 건수는 매년 증가하고 있으며 최신 등록(1)에 따르면 3000건 이상의 이식이 완료되었습니다. Alfred는 국제적으로 유명한 주 전역의 폐 이식 서비스로 지난 2년 동안 59~79명의 환자를 이식했으며 대기자 명단에는 40명 이상의 잠재적 수혜자가 있습니다. 이것은 전 세계적으로 이 양의 이식을 완료하는 7개 센터 중 하나가 됩니다(1).

말기 폐질환으로 폐이식을 받은 환자는 동종이식 거부반응을 예방하기 위해 평생 면역억제제를 투여받는다. 이 환자들은 종종 객담 저류 및/또는 생성을 특징으로 하는 기회성 하기도 감염(LRTI)(2)에 걸릴 위험이 높아져 이환율과 사망률(3) 모두에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 폐 이식 후 환자는 종종 정상적인 생리 기능의 변화로 인해 분비물을 제거하는 것이 어렵다는 것을 알게 됩니다. 이식된 폐 조직은 기증자로부터 절제 시 신경이 제거되며 섬모 박동 빈도가 느려지고(4) 점액-섬모 제거율(MCC) 손상(4-6) 및 기침 반사 장애(7)가 발생하는 것으로 나타났습니다. 급성기의 허혈성 수술 후 폐 조직에 대한 혈관 제거는 점막 특성의 변화와 문합 주변의 구조적 변화로 이어질 수 있으며, 이는 분비물을 제거하는 능력을 더욱 손상시킬 수 있습니다(3).

흡입형, 분무형 점액용해제는 과도한 분비물 생성을 특징으로 하는 다른 화농성 만성 폐 질환 관리에 일반적으로 사용됩니다. Dornase alfa는 감염 중에 염증 세포에서 방출되는 세포외 데옥시리보핵산(DNA)을 소화하여 작용합니다(8). 낭포성 섬유증(CF)(8)에서 폐 기능에 긍정적인 장기적 영향을 미치고 급성, 비-CF 성인 및 소아 사례(9-11)에서 무기폐 및 점액 막힘을 치료하는 단기적 이점이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 정상인에게는 안전한 것으로 나타났으며(8) 비-CF 기관지확장증(12)에서 폐 기능에 해로운 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

흡입된 식염수는 점막의 기도 표면 액체층을 복원하여 점액 특성을 유리하게 변경하고 MCC를 가속화하며 기침을 자극합니다(13-14). CF(13-14)의 고장 식염수(6-7%)와 비-CF 기관지확장증(15)의 고장 식염수 및 등장 식염수(0.9%)에 대한 긍정적인 증거가 존재합니다. 이식 후 환자(16)에서 점액 용해제로서 식염수를 임상적으로 사용하는 것에 대한 논의가 있는데 효과를 입증하기 위한 무작위 대조 시험을 통한 증거가 없습니다. 이식 후 흡입 점액 용해제의 사용에 대한 현재의 증거는 없습니다.

현재, 과도한 가래 생산 및/또는 보유를 특징으로 하는 LRTI에 대한 반응성 치료 전략으로서 이 기관의 입원 및 외래 환경에서 도르나제 알파 및 식염수(등장성/고장성) 둘 다 사용됩니다. 조사관은 이것이 현재 관행의 효능을 평가하고 도르나제 알파가 더 저렴하고 접근하기 쉬운 대안인 0.9% 식염수보다 더 효과적인지 평가하기 위한 단기 무작위 시험이 필요하다고 생각합니다.

목표

흡입된 등장액(0.9%) 식염수와 비교하여 흡입된 도르나제 알파의 효능을 평가하기 위해:

• 양적 및 질적 호흡 결과
• 항생제의 필요성, 재원기간 및 악화/재입원율

가설 Dornase alfa는 LRTI 동안 폐 이식 후 집단에서 등장 식염수보다 더 효과적입니다.

연구 설계 2상, 평가자 맹검, 전향적 무작위 통제 시험.

개입 입원 환자로 병동에 입원할 때 최초 내원 후 48시간 이내에 정보에 입각한 동의를 한 환자는 아래에 정의된 두 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다. 무작위 순서는 불투명 봉투를 사용하여 숨겨집니다. 낭포성 섬유증 환자는 더 젊고 근본적인 전신 질환 과정이 다를 것으로 예상되므로 이식 전 진단(낭포성 섬유증 여부)에 따라 무작위 배정이 계층화됩니다.

모든 참가자는 할당된 그룹에 따라 1개월 동안 치료를 받고 최대 3개월(무작위 개입에서 2개월)을 추적합니다. 두 그룹 모두 연구 기간 동안 정기적으로 처방된 신체 운동 루틴을 계속 수행할 것입니다.

평가 시기 모든 결과 측정은 연구 기준선, 1개월 및 3개월 후속 조치에서 수행됩니다. 모니터링 일지로 사용되는 일일 결과 측정은 예외입니다. 폐 이식 후 모집단에서 사용할 수 있도록 검증된 기침 관련 삶의 질 설문지는 없습니다.

샘플 크기 및 검정력 계산 총 30명의 참가자(각 그룹당 15명)가 이 연구에 참여합니다. 치료 간의 실제 차이가 폐 청소 지수(LCI)에서 1.000 단위인 경우 연구가 양측 0.05 유의 수준에서 치료 차이를 감지할 확률은 80%입니다.

이것은 소아 인구(17-18)에서 발견된 이전 차이보다 작은 보수적인 추정치입니다. 이는 반응변수의 표준편차가 0.94단위(17-18)라고 가정한 것이다.

2상 연구로서 이 프로젝트는 삶의 질이나 입원보다는 생리학적 결과의 차이를 감지할 수 있습니다. 그러나 치료가 생리학적 이점이 있는 것으로 입증되면 이 연구의 2차 결과는 향후 3상 시험에 힘을 실어주는 중요한 정보를 제공할 것입니다.

타당성: 폐 악화가 있는 약 12명의 환자가 매달 폐 이식 서비스로 입원합니다(최소 추정치). 조사관은 70%가 연구의 적격성 기준을 충족하고 50%가 참여에 동의할 것으로 추정합니다. 따라서 8개월 안에 본 연구에 필요한 인원을 모집할 수 있을 것으로 예상된다.

통계 분석 연구 완료와 관계없이 모든 무작위 참가자를 포함하여 치료 의도 분석이 수행됩니다. LCI를 포함한 지속적인 결과에 대한 데이터는 각 시점에서 사용 가능한 모든 데이터를 사용하고 분산 분석보다 불완전한 데이터의 영향을 덜 받는 선형 혼합 모델 분석을 사용하여 분석됩니다. 도르나제 알파 그룹에 대한 추적 기간 동안 악화 또는 입원의 가능성은 등장성 식염수 그룹과 비교하여 상대적 위험도로 표현될 것이다.

편향/혼란자 할당된 치료 요법에 참가자를 맹검할 수 있는 능력이 부족하기 때문에 이 연구에서 성능 편향의 가능성이 있습니다. 조사관은 현재 생산되는 것과 다른 방식으로 약물을 포장할 수 없습니다. 참가자 정보 및 동의서(PICF)의 일부로서 두 흡입 약물이 폐 이식 후 LRTI 이외의 질병 과정에서 효과가 있는(특정 상황에서는 유해한) 것으로 입증된 개요를 설명하는 것이 목표입니다. 모든 후속 데이터 수집 지점에 대해 맹검 결과 평가자를 사용하여 탐지 편향을 제어합니다.

이 연구에서 잠재적 교란 요인으로는 폐쇄세기관지염(BOS) 또는 만성 폐 거부(LRTI가 동시에 발생하는 동안)의 진단이 포함됩니다. 실제로 BOS 진단을 받은 환자는 결과 변수에 영향을 미칠 수 있는 폐 생리학 및 객담 용이성의 차이를 보여줄 수 있습니다. 우리는 이러한 환자를 제외하는 것이 이 연구의 외적 타당성에 해로운 영향을 미칠 수 있다고 생각하므로 연구 포함에 대한 BOS 진단에 따라 환자를 계층화할 것입니다.

결과 및 의의 이것은 폐 이식 후 모집단에서 흡입 도르나제 알파와 등장 식염수를 분석하는 최초의 무작위 통제 시험이 될 것입니다.

이 시험의 결과는 향후 LRTI 폐 이식 후 환자의 물리 치료 및 약리학적 관리를 국내 및 국제적으로 안내하는 데 도움이 될 것입니다.