Dornase Alfa 治疗肺移植后胸部感染的初步研究。

根据国际心肺移植协会 (ISHLT) 的数据，全球每年肺移植的发生率都在逐年上升，根据最新登记 (1)，已完成 3000 多例移植。 Alfred 是一家全州性、国际知名的肺移植服务机构，在过去两个日历年中移植了 59 至 79 名患者，等待名单上有 40 多名潜在接受者。 这使它成为全球仅有的 7 个完成这一移植数量的中心之一 (1)。

因终末期肺病接受肺移植的患者需要终生接受免疫抑制，以防止同种异体移植排斥反应。 这些患者获得机会性下呼吸道感染 (LRTI)(2) 的风险更高，通常以痰潴留和/或产生痰为特征，这会对发病率和死亡率产生负面影响(3)。 肺移植后的患者通常会发现由于正常生理机能的改变而难以清除分泌物。 移植的肺组织在从供体切除后会失去神经支配，这已被证明会导致纤毛搏动频率减慢 (4)、粘膜纤毛清除率 (MCC) 受损 (4-6) 和咳嗽反射受损 (7)。 急性期缺血性手术后肺组织的血管断流可导致吻合口周围粘膜特性和结构变化的改变，这可能进一步削弱清除分泌物的能力 (3)。

吸入雾化粘液溶解剂通常用于治疗其他以分泌物过多为特征的化脓性慢性肺病。 α 链酶通过消化感染期间炎症细胞释放的细胞外脱氧核糖核酸 (DNA) 发挥作用 (8)。 它已被证明对囊性纤维化 (CF) 患者的肺功能具有积极的长期影响 (8)，并在急性、非 CF 成人和儿童病例中治疗肺不张和粘液堵塞具有短期益处 (9-11)。 然而，它在正常受试者中被证明是安全的 (8)，它已被证明对非 CF 支气管扩张患者的肺功能有不利影响 (12)。

吸入盐水通过恢复粘膜的气道表面液体层、有利地改变粘液特性、加速 MCC 和刺激咳嗽来发挥作用 (13-14)。 在 CF(13-14) 中存在高渗盐水 (6-7%) 以及在非 CF 支气管扩张中存在高渗和等渗 (0.9%) 盐水的阳性证据 (15)。 有关于在移植后患者 (16) 中临床使用盐水作为粘液溶解剂的讨论，但没有通过随机对照试验证明效果的证据。 目前没有关于移植后使用吸入粘液溶解剂的证据。

目前，在该机构的住院和门诊环境中，链道酶 alfa 和盐水（等渗/高渗）均被用作 LRTI 的反应性治疗策略，其特点是痰液过多产生和/或潴留。 研究人员认为，这需要一项短期随机试验来评估当前实践的有效性，并评估 dornase alfa 是否比 0.9% 盐水更有效，后者是一种更便宜、更容易获得的替代品。

目的

评估吸入道酶 alfa 与吸入等渗 (0.9%) 盐水相比的疗效：

• 定量和定性呼吸结果
• 对抗生素的需求、住院时间和恶化/再入院率

假设 Dornase alfa 在 LRTI 期间在肺移植后人群中比等渗盐水更有效。

研究设计第 2 阶段、评估者设盲、前瞻性随机对照试验。

干预 作为住院患者入院时，在首次就诊后 48 小时内给予知情同意的患者将被随机分配到以下定义的两组中的一组。 随机化序列将使用不透明信封隐藏。 随机化将根据移植前诊断（囊性纤维化或非囊性纤维化）进行分层，因为囊性纤维化患者预计更年轻，并且具有不同的潜在全身性疾病过程。

所有参与者将根据其分配的组进行为期一个月的治疗，并进行长达 3 个月的随访（随机干预后 2 个月）。 在研究过程中，两组都将继续进行规定的常规体育锻炼。

评估时间 所有结果测量将在研究基线、1 个月和 3 个月随访时进行。 用作监测日记的每日结果测量是一个例外。 没有经过验证可用于肺移植后人群的咳嗽特异性生活质量问卷。

样本量和功效计算 共有 30 名参与者（每组 15 名）将进入本研究。 如果治疗之间的真实差异是肺清除指数 (LCI) 的 1.000 个单位，则研究将检测到双侧 0.05 显着性水平的治疗差异的概率为 80%。

这是一个保守估计，小于以前在儿科人群中发现的差异 (17-18)。 这是基于响应变量的标准偏差为 0.94 单位 (17-18) 的假设。

作为一项 2 期研究，该项目旨在检测生理结果的差异，而不是生活质量或住院治疗的差异。 然而，如果该治疗被证明具有生理益处，则该研究的次要结果将为推动未来的 3 期试验提供关键信息。

可行性：每月约有 12 名肺部恶化患者接受肺移植服务（最低估计）。 调查人员估计，70% 的人将符合研究的资格标准，50% 的人将同意参与。 因此，预计将有可能在 8 个月内招募到本研究所需的人数。

统计分析 将进行意向治疗分析，包括所有随机参与者，无论研究完成情况如何。 包括 LCI 在内的连续结果的数据将使用线性混合模型分析进行分析，该分析利用每个时间点的所有可用数据，并且与方差分析相比，受不完整数据的影响较小。 与等渗盐水组相比，链道酶 α 组在随访期间恶化或住院的可能性将表示为相对风险。

偏倚/混杂因素 由于无法让参与者对其分配的治疗方案视而不见，因此本研究可能存在绩效偏倚。 调查人员无法以目前生产的方式以外的方式包装药物。 作为参与者信息和同意书 (PICF) 的一部分，目的是概述这两种吸入药物已被证明在肺移植后 LRTI 以外的疾病过程中是有效的（并且在某些情况下是有害的）。 将通过对所有后续数据收集点使用盲法结果评估员来控制检测偏差。

本研究中的潜在混杂因素包括闭塞性细支气管炎 (BOS) 或慢性肺排斥反应的诊断，在此期间同时发生 LRTI。 诊断为 BOS 的患者实际上可能表现出肺生理学和咳痰难易程度的差异，这可能对结果变量产生影响。 我们认为排除这些患者可能会对本研究的外部有效性产生不利影响，因此我们将根据研究纳入时的 BOS 诊断对患者进行分层。

结果和意义 这将是第一个在肺移植后人群中分析吸入的α链道酶和等渗盐水的随机对照试验。

该试验的结果将有助于指导未来在国内和国际上对 LRTI 肺移植后患者的物理治疗和药物管理。