Ensimmäinen ihmisiin kohdistuva annoksen eskalointikoe potilailla, joilla on pitkälle edennyt pahanlaatuinen kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä yli tai yhtä suuri kuin (>=)18 vuotta

• Vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneistä pahanlaatuisista kasvaimista, joita voidaan hallita p70S6K- tai Akt-estämisellä, perustuen jo tunnistettuun molekyylimuutokseen, jonka tiedetään vaikuttavan PAM-reittiin, kuten:: kuten: kuten: fosfaatti- ja tensiinihomologi (PTEN), fosfoinositidi-3-kinaasi-katalyytti alayksikkö alfa-isoformi (PIK3CA), proteiinikinaasi B 1 (Akt 1), Akt 3, rapamysiinin nisäkäskohde (mTOR), kasvainskleroosikompleksi 1 (TSC1), kasvainskleroosikompleksi 2 (TSC2), koehenkilöillä, jotka ovat saaneet vähintään kaikki hoitovaihtoehdot, joita pidetään tavanomaisena hoitona, paitsi jos jokin saatavilla oleva hoito ei ole tutkittavalle hyväksyttävä. Tutkimuksen annoksen korotusosassa koehenkilöiden on täytynyt saada tavanomaista hoitoa, elleivät he siedä tai ole vasta-aiheisia.

  • Osa 2, kohortti 1: Koehenkilöillä, joilla on vain PAM-reitin muutoksia, koehenkilöillä saa olla vain PAM-muutoksia, lukuun ottamatta Akt2:ta aktivoivia mutaatioita tai monistumista, eikä muita genomimuutoksia.
  • Osa 2, kohortti 2: Histologisesti vahvistettu paikallinen laboratoriotesti (immunohistokemiallinen 3+ värjäys ja/tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiosuhde >= 2,0) HER2+-metastaattista rintasyöpää sairastavat henkilöt, jotka ovat resistenttejä trastutsumabipitoiselle hoidolle ja jotka ovat edenneet trastutsumabilla, pertutsumabilla ja/tai trastutsumabiemtansiini. Aikaisempien hoitolinjojen lukumäärää ei ole rajoitettu. Koehenkilöt voidaan ottaa mukaan riippumatta siitä, onko heidän kasvaimessaan PAM-reitin muutosta vai ei (PAM-reitin muutoksen dokumentointia ei vaadita tälle kohortille).
  • Osa 2, kohortti 3: Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu rintasyövän diagnoosi, jolla on hormonireseptoripositiivinen tila (ER- ja/tai PgR-positiivinen) ja HER2-negatiivinen tila, jossa on aikaisempi altistus tamoksifeenille ja/tai aromataasinestäjälle ja/tai aromataasi-inhibiittori plus palbosiklib. Aiempi tamoksifeenihoito neoadjuvanttihoitona on sallittua, mutta sen käyttö on oltava keskeytetty vähintään vuodeksi ennen ensimmäistä annosta.
• Mitattavissa oleva sairaus käyttäen kliinisesti sopivia kriteereitä pahanlaatuisuuden tyypille, RECIST-versio 1.1 kiinteisiin kasvaimiin ja Cheson 2007 lymfoomaan
• Kasvain, josta voidaan ottaa koepalat ja antaa suostumus kasvaimen biopsioiden tekemiseen ennen MSC2363318A-hoitoa ja sen aikana. Koehenkilöt, joilla ei ole biopsiaan soveltuvaa kasvainta (kuten, mutta ei rajoittuen, korkea toimenpiteen riski, vaikea paikka neulabiopsialle jne.), mutta jotka ovat muuten kelvollisia tähän tutkimukseen, voidaan harkita osallistumista tapauskohtaiseen tapauskohtaisesti keskusteltuaan tutkimuksen Medical Monitorin kanssa
• Kyky lukea ja ymmärtää tietoisen suostumuksen lomake ja halukkuus ja kyky antaa tietoinen suostumus ja osoittaa ymmärtävänsä kokeen ennen minkään kokeilutoiminnan suorittamista
• Negatiivinen veriraskaustesti seulontakäynnillä hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Halukkuus välttää raskautta ja imetystä alkaen kaksi viikkoa ennen ensimmäistä MSC2363318A-annosta ja päättyen kolme kuukautta viimeisen koehoidon jälkeen. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, ja hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on käytettävä tutkijan harkinnan mukaan riittävää ehkäisyä, kuten kahden esteen menetelmää tai yhden esteen menetelmää spermisidillä tai kohdunsisäisellä laitteella koehoidon aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen. tutkimuksen viimeinen annos.

Poissulkemiskriteerit:

• Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskyvyn tila >=2

• Aikaisempi terapia:

  • Kemoterapia, immunoterapia, biologinen hoito tai mikä tahansa muu syöpähoito 2 viikon sisällä (tai viiden eliminaation puoliintumisajan kuluessa ei-sytotoksisille aineille, sen mukaan kumpi on lyhyempi) lääketutkimuksen päivästä 1 (nitrosureoilla tai mitomysiinillä 6 viikkoa). Trastutsumabihoitoa saavat koehenkilöt (trastutsumabikohortti) voivat jatkaa trastutsumabin käyttöä tutkimuksen seulontavaiheen aikana. Endokriinista hoitoa saavat koehenkilöt voivat jatkaa antihormonaalista hoitoa tutkimuspäivään 1 asti.
  • Mikä tahansa tutkimusaine 3 viikon sisällä lääkekoehoidon päivästä 1
  • Laaja aiempi sädehoito yli 30 prosentilla luuydinvarannoista tai aiempi luuydin/kantasolusiirto 5 vuoden sisällä ilmoittautumisesta
  • Palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä lääkekoehoidon päivästä 1
• Tunnetut kasvaimen EGFR-, KRAS- ja/tai Akt2-mutaatiot tai -amplifikaatio
• Jatkuva aiemmasta hoidosta johtuva toksisuus, ellei se palaa lähtötasolle tai asteeseen 1. Asteen 2 toksisuus (esim. hiustenlähtö tai perifeerinen neuropatia), jotka eivät todennäköisesti lisää koehenkilön turvallisuusriskiä koehoidon aikana, voidaan hyväksyä sponsorin hyväksynnän jälkeen.
• Suuri kirurginen toimenpide tai osallistuminen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen 28 päivän sisällä ensimmäisen MSC2363318A-annoksen päivästä 1
• Luuytimen vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, maksan toiminnan poikkeavuus ja sydämen vajaatoiminta, kuten protokollassa on määritelty
• Aivojen verisuonionnettomuus tai aivohalvaus viimeisten 2 vuoden aikana
• Hallitsematon verenpainetauti
• Asteen 3 tai 4 allergisten reaktioiden historia, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MSC2363318A
• Tunnetut keskushermoston (CNS) oireenmukaiset etäpesäkkeet
• Aiemmin nielemisvaikeudet, imeytymishäiriöt tai muut krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai tilat, jotka voivat haitata tutkimusvalmisteen hoitomyöntyvyyttä ja/tai imeytymistä
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus, virushepatiitti tai tuberkuloosipositiivisuus
• Oikeuskelpoisuus tai rajoitettu oikeustoimikelpoisuus
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi heikentää tutkittavan koehoidon sietokykyä, yksittäisen tutkittavan turvallisuutta tai tutkimuksen lopputulosta. (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: aiemmat vakavat masennusjaksot, kaksisuuntainen mielialahäiriö, pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayritys tai -ajatukset, murha-ajatukset tai >= yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille [CTCAE] 3. asteen ahdistus)
• Välitön aiempi hoito PAM-reitin estäjillä (eli henkilö suljetaan pois, jos viimeinen hoito-ohjelma, ennen MSC2363318A:ta, oli PAM-reitin estäjä tai jos viimeinen PAM-reitin estäjä, jolla kohdetta hoidettiin, esiintyi alle 2 kuukautta ennen koehoidon päivään 1).