Primer ensayo de aumento de dosis en humanos en sujetos con neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

• Edad mayor o igual a (>=)18 años

• Diagnóstico confirmado de neoplasias malignas avanzadas que pueden controlarse con la inhibición de p70S6K o Akt en función de una alteración molecular ya identificada que se sabe que afecta la vía de PAM, como: como: homólogo de fosfato y tensina (PTEN), catalítico de fosfoinositida 3-quinasa subunidad alfa isoforma (PIK3CA), proteína quinasa B 1 (Akt 1), Akt 3, diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), complejo de esclerosis tumoral 1 (TSC1), complejo de esclerosis tumoral 2 (TSC2), en sujetos que han recibido al menos todas las opciones de tratamiento consideradas como terapia estándar, a menos que algún tratamiento disponible no sea aceptable para el sujeto. Para la parte de aumento de dosis del ensayo, los sujetos deben haber recibido la terapia estándar a menos que sean intolerantes o estén contraindicados.

  • Parte 2, Cohorte 1: Para los sujetos con solo alteraciones en la ruta de PAM, los sujetos deben tener solo alteraciones de PAM, excluyendo las mutaciones o amplificaciones activadoras de Akt2, y ninguna otra alteración genómica.
  • Parte 2, Cohorte 2: Pruebas de laboratorio locales confirmadas histológicamente (tinción inmunohistoquímica 3+ y/o proporción de hibridación in situ con fluorescencia >= 2,0) Sujetos con cáncer de mama metastásico HER2+ que son resistentes al tratamiento que contiene trastuzumab y progresaron con trastuzumab, pertuzumab, un taxano y/o trastuzumab emtansina. No hay límite con respecto al número de líneas de terapia previas. Los sujetos pueden inscribirse independientemente de si su tumor alberga o no una alteración de la vía PAM (no se requiere documentación de la alteración de la vía PAM para esta cohorte).
  • Parte 2, Cohorte 3: Diagnóstico confirmado histológica y/o citológicamente de cáncer de mama con estado de receptor hormonal positivo (ER y/o PgR positivo) y estado HER2 negativo con exposición previa a tamoxifeno y/o un inhibidor de la aromatasa y/o un inhibidor de la aromatasa más palbociclib. Se permite el tratamiento previo con tamoxifeno en el entorno neoadyuvante, pero debe haber sido descontinuado durante al menos 1 año antes de la primera dosis.
• Enfermedad medible usando criterios clínicamente apropiados para el tipo de malignidad, RECIST versión 1.1 para tumores sólidos y Cheson 2007 para linfoma
• Un tumor accesible para biopsias y consentimiento para someterse a biopsias tumorales antes y durante el tratamiento con MSC2363318A. Los sujetos que no tienen un tumor adecuado para la biopsia (como, entre otros, alto riesgo de procedimiento, sitio inaccesible para la biopsia con aguja, etc.) pero que son elegibles para este estudio pueden ser considerados para la inscripción caso por caso. caso por caso después de la discusión con el Monitor Médico del estudio
• Capacidad para leer y comprender el formulario de consentimiento informado y voluntad y capacidad para dar consentimiento informado y demostrar comprensión del ensayo antes de realizar cualquier actividad del mismo.
• Prueba de embarazo en sangre negativa en la visita de selección para mujeres en edad fértil
• Voluntad de evitar el embarazo y la lactancia comenzando dos semanas antes de la primera dosis de MSC2363318A y finalizando tres meses después del último tratamiento de prueba. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados a juicio del investigador, como un método de dos barreras o un método de una barrera con espermicida o dispositivo intrauterino durante la dosificación del tratamiento de prueba y durante los 3 meses posteriores. la última dosis del estudio.

Criterio de exclusión:

• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este >=2

• Terapia previa con:

  • Quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o cualquier otra terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas (o cinco vidas medias de eliminación para los no citotóxicos, lo que sea más corto) del Día 1 del tratamiento farmacológico de prueba (6 semanas para nitrosureas o mitomicina). Los sujetos en tratamiento con trastuzumab (cohorte de trastuzumab) pueden continuar con trastuzumab durante la fase de selección del estudio. Los sujetos que reciben terapia endocrina pueden continuar con la terapia antihormonal hasta el Día 1 del estudio.
  • Cualquier agente en investigación dentro de las 3 semanas del Día 1 del tratamiento farmacológico de prueba
  • Radioterapia previa extensiva en más del 30 por ciento de las reservas de médula ósea, o trasplante previo de médula ósea/células madre dentro de los 5 años posteriores a la inscripción
  • Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas del día 1 del tratamiento farmacológico de prueba
• Mutaciones o amplificación conocidas de EGFR, KRAS y/o Akt2 del tumor
• Toxicidad en curso debido a una terapia anterior, a menos que regrese a la línea de base o al Grado 1. Las toxicidades de Grado 2 (p. ej., alopecia o neuropatía periférica) que probablemente no aumenten el riesgo de seguridad del sujeto mientras recibe el tratamiento de prueba pueden aceptarse después de la aprobación del Patrocinador.
• Intervención quirúrgica mayor o participación en un ensayo clínico terapéutico dentro de los 28 días a partir del Día 1 de la primera dosis de MSC2363318A
• Insuficiencia de la médula ósea, insuficiencia renal, anomalía de la función hepática y función cardíaca alterada según se define en el protocolo
• Antecedentes de accidente vascular cerebral o ictus en los 2 años anteriores
• Hipertensión no controlada
• Antecedentes de reacciones alérgicas de grado 3 o 4 atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MSC2363318A
• Metástasis sintomáticas conocidas del sistema nervioso central (SNC)
• Historial de dificultad para tragar, malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica o condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción del producto en investigación
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana, la hepatitis viral o la tuberculosis
• Incapacidad legal o capacidad legal limitada
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento del ensayo, la seguridad del sujeto individual o el resultado del ensayo. (incluidos, entre otros: antecedentes de episodio depresivo mayor, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, intento o ideación suicida, ideación homicida o >= Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Ansiedad de grado 3)
• Terapia previa inmediata con un inhibidor de la vía de PAM (es decir, el sujeto se excluye si el último régimen de tratamiento, antes de MSC2363318A, fue un inhibidor de la vía de PAM, o si el último inhibidor de la vía de PAM con el que se trató al sujeto ocurrió menos de 2 meses antes al día 1 del tratamiento con el fármaco de prueba).