Primeiro teste de escalonamento de dose em humanos em indivíduos com malignidades avançadas

Critério de inclusão:

• Idade maior ou igual a (>=)18 anos

• Diagnóstico confirmado de malignidades avançadas que podem ser controladas com inibição de p70S6K ou Akt com base em alteração molecular já identificada conhecida por afetar a via PAM, tais como:: tais como: tais como: homólogo de fosfato e tensina (PTEN), fosfoinositídeo 3-quinase catalítico isoforma alfa da subunidade (PIK3CA), proteína quinase B 1 (Akt 1), Akt 3, alvo mamífero da rapamicina (mTOR), complexo de esclerose tumoral 1 (TSC1), complexo de esclerose tumoral 2 (TSC2), em indivíduos que receberam pelo menos todas as opções de tratamento consideradas como terapia padrão, a menos que algum tratamento disponível não seja aceitável para o sujeito. Para a parte de escalonamento de dose do estudo, os indivíduos devem ter recebido a terapia padrão, a menos que sejam intolerantes ou contraindicados.

  • Parte 2, Coorte 1: Para indivíduos com apenas alterações da via PAM, os indivíduos devem ter apenas alterações PAM, excluindo mutações ou amplificações ativadoras de Akt2 e nenhuma outra alteração genômica.
  • Parte 2, Coorte 2: Teste laboratorial local confirmado histologicamente (imuno-histoquímica 3+ e/ou taxa de hibridização in situ fluorescente >= 2,0) Indivíduos com câncer de mama metastático HER2+ que são resistentes ao tratamento contendo trastuzumabe e progrediram com trastuzumabe, pertuzumabe, um taxano , e/ou trastuzumabe entansina. Não há limite quanto ao número de linhas anteriores de terapia. Os indivíduos podem ser inscritos independentemente de seu tumor abrigar ou não uma alteração da via PAM (não é necessária a documentação da alteração da via PAM para esta coorte).
  • Parte 2, Coorte 3: Diagnóstico histologicamente e/ou citologicamente confirmado de câncer de mama com status de receptor hormonal positivo (ER e/ou PgR positivo) e status HER2 negativo com exposição prévia a tamoxifeno e/ou um inibidor de aromatase e/ou um inibidor de aromatase mais palbociclibe. O tratamento prévio com tamoxifeno no cenário neoadjuvante é permitido, mas deve ser interrompido por pelo menos 1 ano antes da primeira dose.
• Doença mensurável usando critérios clinicamente apropriados para o tipo de malignidade, RECIST versão 1.1 para tumores sólidos e Cheson 2007 para linfoma
• Um tumor acessível para biópsias e consentimento para realizar biópsias tumorais antes e durante o tratamento com MSC2363318A. Indivíduos que não têm um tumor adequado para biópsia (como, mas não limitado a, alto risco de procedimento, local inacessível para biópsia com agulha, etc.), mas são elegíveis para este estudo, podem ser considerados para inscrição em um estudo caso a caso. base de caso após discussão com o Monitor Médico do estudo
• Capacidade de ler e entender o formulário de consentimento informado e disposição e capacidade de dar consentimento informado e demonstrar compreensão do estudo antes de se submeter a qualquer atividade do estudo
• Teste de gravidez de sangue negativo na visita de triagem para mulheres com potencial para engravidar
• Vontade de evitar gravidez e amamentação começando duas semanas antes da primeira dose de MSC2363318A e terminando três meses após o último tratamento experimental. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção adequada no julgamento do investigador, como um método de duas barreiras ou um método de uma barreira com espermicida ou dispositivo intrauterino durante a dosagem do tratamento experimental e por 3 meses após a última dose do estudo.

Critério de exclusão:

• Status de Desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste >=2

• Terapia prévia com:

  • Quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou qualquer outra terapia anticancerígena dentro de 2 semanas (ou cinco meias-vidas de eliminação para não citotóxicos, o que for menor) do dia 1 do tratamento com o medicamento experimental (6 semanas para nitrosureias ou mitomicina). Indivíduos em terapia com trastuzumabe (coorte de trastuzumabe) podem continuar com trastuzumabe durante a fase de triagem do estudo. Indivíduos em terapia endócrina podem continuar com terapia anti-hormonal até o dia 1 do estudo.
  • Qualquer agente experimental dentro de 3 semanas do Dia 1 do tratamento com o medicamento experimental
  • Radioterapia prévia extensa em mais de 30% das reservas de medula óssea ou transplante prévio de medula óssea/células-tronco dentro de 5 anos a partir da inscrição
  • Radioterapia paliativa dentro de 2 semanas do dia 1 do tratamento medicamentoso experimental
• Tumores conhecidos com mutações ou amplificação de EGFR, KRAS e/ou Akt2
• Toxicidade contínua devido a uma terapia anterior, a menos que tenha retornado à linha de base ou Grau 1. Toxicidades de Grau 2 (por exemplo, alopecia ou neuropatia periférica) que provavelmente não aumentam o risco de segurança do sujeito durante o tratamento experimental podem ser aceitas após a aprovação do Patrocinador.
• Grande intervenção cirúrgica ou participação em um ensaio clínico terapêutico dentro de 28 dias a partir do dia 1 da primeira dose de MSC2363318A
• Insuficiência da medula óssea, insuficiência renal, anormalidade da função hepática e função cardíaca prejudicada, conforme definido no protocolo
• História de acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebral nos últimos 2 anos
• hipertensão descontrolada
• História de reações alérgicas de Grau 3 ou 4 atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MSC2363318A
• Metástases sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central (SNC)
• Histórico de dificuldade para engolir, má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica ou condições que possam dificultar a adesão e/ou absorção do produto sob investigação
• Vírus da imunodeficiência humana conhecido, hepatite viral ou positividade para tuberculose
• Incapacidade legal ou capacidade legal limitada
• Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, possa prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental, a segurança do sujeito individual ou o resultado do ensaio. (incluindo, mas não limitado a: história de episódio depressivo maior, transtorno bipolar, transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, tentativa ou ideação suicida, ideação homicida ou >= Critério de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau 3 de ansiedade)
• Terapia anterior imediata com um inibidor da via PAM (ou seja, o sujeito é excluído se o último regime de tratamento, antes de MSC2363318A, foi um inibidor da via PAM, ou se o último inibidor da via PAM com o qual o sujeito foi tratado ocorreu menos de 2 meses antes ao Dia 1 do tratamento medicamentoso experimental).