First-in-Human Dose Escalation Trial bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Leeftijd groter dan of gelijk aan (>=)18 jaar

• Bevestigde diagnose van geavanceerde maligniteiten die onder controle kunnen worden gehouden met p70S6K- of Akt-remming op basis van reeds geïdentificeerde moleculaire veranderingen waarvan bekend is dat ze de PAM-route beïnvloeden, zoals:: zoals: zoals: fosfaat en tensine homoloog (PTEN), fosfoinositide 3-Kinase katalytisch subeenheid alfa-isovorm (PIK3CA), proteïnekinase B 1 (Akt 1), Akt 3, zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR), tumorsclerosecomplex 1 (TSC1), tumorsclerosecomplex 2 (TSC2), bij proefpersonen die ten minste alle behandelingsopties die als standaardtherapie worden beschouwd, tenzij een beschikbare behandeling niet acceptabel is voor de patiënt. Voor het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek moeten de proefpersonen de standaardtherapie hebben gekregen, tenzij ze intolerant zijn of gecontra-indiceerd zijn.

  • Deel 2, Cohort 1: Voor proefpersonen met alleen veranderingen in het PAM-pad, mogen proefpersonen alleen PAM-veranderingen hebben, met uitzondering van Akt2-activerende mutaties of amplificaties, en geen andere genomische veranderingen.
  • Deel 2, Cohort 2: Histologisch bevestigde lokale laboratoriumtesten (immunohistochemie 3+ kleuring en/of fluorescentie in situ hybridisatieverhouding >= 2,0) HER2+ gemetastaseerde borstkankerpatiënten die resistent zijn tegen trastuzumab-bevattende behandeling en progressie vertoonden op trastuzumab, pertuzumab, een taxaan en/of trastuzumab-emtansine. Er is geen limiet met betrekking tot het aantal eerdere therapielijnen. Proefpersonen kunnen worden ingeschreven, ongeacht of hun tumor al dan niet een wijziging van de PAM-route heeft (documentatie van de wijziging van de PAM-route voor dit cohort is niet vereist).
  • Deel 2, Cohort 3: Histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose van borstkanker met hormoonreceptorpositieve status (ER- en/of PgR-positief) en HER2-negatieve status met eerdere blootstelling aan tamoxifen en/of een aromataseremmer en/of een aromataseremmer plus palbociclib. Voorafgaande behandeling met tamoxifen in de neoadjuvante setting is toegestaan, maar moet minimaal 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis zijn stopgezet.
• Meetbare ziekte met behulp van klinisch geschikte criteria voor het type maligniteit, RECIST versie 1.1 voor solide tumoren en Cheson 2007 voor lymfoom
• Een tumor die toegankelijk is voor biopsieën en toestemming om tumorbiopten te ondergaan vóór en tijdens MSC2363318A-behandeling. Proefpersonen die geen tumor hebben die geschikt is voor biopsie (zoals, maar niet beperkt tot, hoog procedureel risico, ontoegankelijke plaats voor naaldbiopsie, enz.) maar anderszins in aanmerking komen voor dit onderzoek, kunnen per geval in aanmerking komen voor inschrijving. casusbasis na bespreking met de medische monitor van de studie
• Vaardigheid om het formulier voor geïnformeerde toestemming te lezen en te begrijpen en de bereidheid en het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en blijk te geven van begrip van het onderzoek alvorens enige onderzoeksactiviteiten te ondergaan
• Negatieve bloedzwangerschapstest bij het screeningsbezoek voor vrouwen die zwanger kunnen worden
• Bereidheid om zwangerschap en borstvoeding te vermijden vanaf twee weken voor de eerste dosis MSC2363318A en eindigend drie maanden na de laatste proefbehandeling. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten naar het oordeel van de onderzoeker geschikte anticonceptie gebruiken, zoals een methode met twee barrières of een methode met één barrière met zaaddodend middel of spiraaltje tijdens de proefbehandeling met dosering en gedurende 3 maanden daarna de laatste dosis van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus >=2

• Eerdere therapie met:

  • Chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of enige andere antikankertherapie binnen 2 weken (of vijf eliminatiehalfwaardetijden voor niet-cytotoxische middelen, afhankelijk van wat het kortst is) van dag 1 van de proefbehandeling met geneesmiddelen (6 weken voor nitrosureas of mitomycine). Proefpersonen die met trastuzumab worden behandeld (trastuzumab-cohort) mogen trastuzumab blijven gebruiken tijdens de screeningsfase van het onderzoek. Proefpersonen die endocriene therapie krijgen, kunnen doorgaan met antihormonale therapie tot dag 1 van het onderzoek.
  • Elk onderzoeksmiddel binnen 3 weken na dag 1 van de proefmedicatie
  • Uitgebreide eerdere radiotherapie op meer dan 30 procent van de beenmergreserves, of eerdere beenmerg-/stamceltransplantatie binnen 5 jaar na inschrijving
  • Palliatieve radiotherapie binnen 2 weken na dag 1 van de proefmedicatie
• Bekende tumor-EGFR-, KRAS- en/of Akt2-mutaties of -amplificatie
• Aanhoudende toxiciteit als gevolg van een eerdere therapie, tenzij teruggekeerd naar baseline of graad 1. Graad 2 toxiciteiten (bijv. alopecia of perifere neuropathie) die het veiligheidsrisico van de proefpersoon waarschijnlijk niet verhogen tijdens het ondergaan van een proefbehandeling, kunnen worden geaccepteerd na goedkeuring door de sponsor.
• Grote chirurgische ingreep of deelname aan een therapeutisch klinisch onderzoek binnen 28 dagen vanaf dag 1 van de eerste dosis MSC2363318A
• Beenmergfunctiestoornis, nierfunctiestoornis, leverfunctiestoornis en verminderde hartfunctie zoals gedefinieerd in het protocol
• Geschiedenis van cerebraal vasculair accident of beroerte in de afgelopen 2 jaar
• Ongecontroleerde hypertensie
• Geschiedenis van graad 3 of 4 allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MSC2363318A
• Bekende symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Voorgeschiedenis van slikproblemen, malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen of aandoeningen die therapietrouw en/of absorptie van het onderzoeksproduct kunnen belemmeren
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus, virale hepatitis of tuberculose-positiviteit
• Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid
• Elke andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de proefpersoon voor de proefbehandeling, de veiligheid van de individuele proefpersoon of de uitkomst van de proef zou kunnen aantasten. (inclusief maar niet beperkt tot: voorgeschiedenis van ernstige depressieve episode, bipolaire stoornis, obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, zelfmoordpoging of -gedachten, moordgedachten, of >= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Graad 3 angst)
• Onmiddellijke eerdere behandeling met een PAM-routeremmer (d.w.z. de proefpersoon wordt uitgesloten als het laatste behandelingsregime, voorafgaand aan MSC2363318A, een PAM-routeremmer was, of als de laatste PAM-routeremmer waarmee de patiënt werd behandeld minder dan 2 maanden eerder plaatsvond tot dag 1 van de medicamenteuze proefbehandeling).