Primo test di aumento della dose nell'uomo in soggetti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

• Età maggiore o uguale a (>=) 18 anni

• Diagnosi confermata di tumori maligni avanzati che possono essere controllati con p70S6K o inibizione di Akt sulla base di un'alterazione molecolare già identificata nota per influenzare la via PAM, come: subunità alfa isoforma (PIK3CA), protein chinasi B 1 (Akt 1), Akt 3, target della rapamicina nei mammiferi (mTOR), complesso sclerosi tumorale 1 (TSC1), complesso sclerosi tumorale 2 (TSC2), in soggetti che hanno ricevuto almeno tutte le opzioni terapeutiche considerate terapia standard, a meno che alcuni trattamenti disponibili non siano accettabili per il soggetto. Per la porzione di aumento della dose dello studio, i soggetti devono aver ricevuto la terapia standard a meno che non siano intolleranti o controindicati.

  • Parte 2, Coorte 1: per i soggetti con solo alterazioni della via PAM, i soggetti devono avere solo alterazioni PAM, escluse mutazioni o amplificazioni attivanti Akt2 e nessun'altra alterazione genomica.
  • Parte 2, Coorte 2: Test di laboratorio locali confermati istologicamente (colorazione immunoistochimica 3+ e/o rapporto di ibridazione in situ fluorescente >= 2,0) Soggetti con carcinoma mammario metastatico HER2+ resistenti al trattamento contenente trastuzumab e in progressione con trastuzumab, pertuzumab, un taxano e/o trastuzumab emtansine. Non ci sono limiti per quanto riguarda il numero di precedenti linee di terapia. I soggetti possono essere arruolati indipendentemente dal fatto che il loro tumore presenti o meno un'alterazione della via PAM (la documentazione dell'alterazione della via PAM per questa coorte non è richiesta).
  • Parte 2, Coorte 3: Diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di carcinoma mammario con stato positivo al recettore ormonale (ER e/o PgR positivo) e stato HER2-negativo con precedente esposizione a tamoxifene e/o a un inibitore dell'aromatasi e/o a un inibitore dell'aromatasi più palbociclib. È consentito un precedente trattamento con tamoxifene in ambito neoadiuvante, ma deve essere stato interrotto da almeno 1 anno prima della prima dose.
• Malattia misurabile utilizzando criteri clinicamente appropriati per il tipo di neoplasia, RECIST versione 1.1 per i tumori solidi e Cheson 2007 per il linfoma
• Un tumore accessibile per biopsie e consenso a sottoporsi a biopsie tumorali prima e durante il trattamento MSC2363318A. I soggetti che non hanno un tumore adatto alla biopsia (come, ma non limitato a, alto rischio procedurale, sito inaccessibile per l'agobiopsia, ecc.) ma sono altrimenti idonei per questo studio possono essere presi in considerazione per l'arruolamento su un caso per- base del caso dopo discussione con il Medical Monitor dello studio
• Capacità di leggere e comprendere il modulo di consenso informato e disponibilità e capacità di fornire il consenso informato e dimostrare di aver compreso la sperimentazione prima di sottoporsi a qualsiasi attività di sperimentazione
• Test di gravidanza ematico negativo alla visita di screening per le donne in età fertile
• Disponibilità a evitare la gravidanza e l'allattamento a partire da due settimane prima della prima dose di MSC2363318A e terminare tre mesi dopo l'ultimo trattamento di prova. I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione adeguata a giudizio dello sperimentatore, come un metodo a due barriere o un metodo a barriera singola con spermicida o dispositivo intrauterino durante la somministrazione del trattamento di prova e per 3 mesi dopo l'ultima dose dello studio.

Criteri di esclusione:

• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group >=2

• Precedente terapia con:

  • Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o qualsiasi altra terapia antitumorale entro 2 settimane (o cinque emivite di eliminazione per i non citotossici, a seconda di quale sia più breve) del giorno 1 del trattamento farmacologico di prova (6 settimane per nitrosuree o mitomicina). I soggetti in terapia con trastuzumab (coorte di trastuzumab) possono continuare con trastuzumab durante la fase di screening dello studio. I soggetti in terapia endocrina possono continuare con la terapia antiormonale fino al giorno 1 dello studio.
  • Qualsiasi agente sperimentale entro 3 settimane dal giorno 1 del trattamento farmacologico sperimentale
  • Ampia precedente radioterapia su oltre il 30% delle riserve di midollo osseo o precedente trapianto di midollo osseo/cellule staminali entro 5 anni dall'arruolamento
  • Radioterapia palliativa entro 2 settimane dal giorno 1 del trattamento farmacologico di prova
• Mutazioni o amplificazioni note di EGFR, KRAS e/o Akt2 del tumore
• Tossicità in corso dovuta a una terapia precedente, a meno che non si ritorni al basale o al Grado 1. Le tossicità di Grado 2 (ad es. alopecia o neuropatia periferica) che è improbabile che aumentino il rischio per la sicurezza del soggetto durante il trattamento di prova possono essere accettate dopo l'approvazione dello Sponsor.
• Intervento chirurgico maggiore o partecipazione a uno studio clinico terapeutico entro 28 giorni dal giorno 1 della prima dose di MSC2363318A
• Compromissione del midollo osseo, compromissione renale, anormalità della funzionalità epatica e funzionalità cardiaca compromessa come definito nel protocollo
• Storia di incidente vascolare cerebrale o ictus nei 2 anni precedenti
• Ipertensione incontrollata
• Anamnesi di reazioni allergiche di grado 3 o 4 attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MSC2363318A
• Metastasi sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC).
• Anamnesi di difficoltà a deglutire, malassorbimento o altre malattie gastrointestinali croniche o condizioni che possono ostacolare la compliance e/o l'assorbimento del prodotto sperimentale
• Virus dell'immunodeficienza umana nota, epatite virale o positività alla tubercolosi
• Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, possa compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento sperimentale, la sicurezza del singolo soggetto o l'esito dello studio. (incluso ma non limitato a: anamnesi di episodio depressivo maggiore, disturbo bipolare, disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, tentativo o ideazione suicidaria, ideazione omicida o ansia >= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado 3)
• Terapia immediatamente precedente con un inibitore della via PAM (ovvero, il soggetto è escluso se l'ultimo regime di trattamento, prima di MSC2363318A, era un inibitore della via PAM o se l'ultimo inibitore della via PAM con cui il soggetto è stato trattato si è verificato meno di 2 mesi prima al giorno 1 del trattamento farmacologico di prova).