Første-i-menneskelige doseeskaleringsforsøk hos personer med avanserte maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Alder større enn eller lik (>=)18 år

• Bekreftet diagnose av avanserte maligniteter som kan kontrolleres med p70S6K eller Akt-hemming basert på allerede identifisert molekylær endring kjent for å påvirke PAM-veien, slik som:: slik som: for eksempel: fosfat- og tensinhomolog (PTEN), fosfoinositid 3-kinase-katalytisk subenhet alfa-isoform (PIK3CA), proteinkinase B 1 (Akt 1), Akt 3, pattedyrmål for rapamycin (mTOR), tumorsklerosekompleks 1 (TSC1), tumorsklerosekompleks 2 (TSC2), hos forsøkspersoner som har fått minst alle behandlingsalternativer som anses å være standardterapi, med mindre noen tilgjengelig behandling ikke er akseptabel for pasienten. For doseøkningsdelen av studien må forsøkspersonene ha mottatt standardbehandlingen med mindre de er intolerante eller kontraindisert.

  • Del 2, kohort 1: For forsøkspersoner med bare PAM-baneendringer, må forsøkspersonene bare ha PAM-endringer, unntatt Akt2-aktiverende mutasjoner eller amplifikasjoner, og ingen andre genomiske endringer.
  • Del 2, kohort 2: Histologisk bekreftet lokal laboratorietesting (immunhistokjemi 3+ farging og/eller fluorescens in situ hybridiseringsforhold >= 2,0) HER2+ metastaserende brystkreftpasienter som er resistente mot trastuzumab-holdig behandling og progredierte med trastuzumab, en pertuzumab. og/eller trastuzumab emtansin. Det er ingen grense for antall tidligere behandlingslinjer. Forsøkspersoner kan bli registrert uavhengig av om deres svulst har en PAM-baneendring eller ikke (dokumentasjon på PAM-baneendring for denne kohorten er ikke nødvendig).
  • Del 2, Kohort 3: Histologisk og/eller cytologisk bekreftet diagnose av brystkreft med hormonreseptor-positiv status (ER og/eller PgR-positiv) og HER2-negativ status med tidligere eksponering for tamoxifen og/eller en aromatasehemmer og/eller en aromatasehemmer pluss palbociclib. Tidligere behandling med tamoxifen i neoadjuvant setting er tillatt, men må ha vært seponert i minst 1 år før første dose.
• Målbar sykdom ved bruk av klinisk passende kriterier for type malignitet, RECIST versjon 1.1 for solide svulster og Cheson 2007 for lymfom
• En svulst tilgjengelig for biopsier og samtykke til å gjennomgå tumorbiopsier før og under MSC2363318A-behandling. Forsøkspersoner som ikke har en svulst som er egnet for biopsi (som, men ikke begrenset til, høy prosedyrerisiko, utilgjengelig sted for nålebiopsi osv.), men ellers er kvalifisert for denne studien, kan vurderes for påmelding fra sak til sak. case-grunnlag etter diskusjon med Medical Monitor av studien
• Evne til å lese og forstå skjemaet for informert samtykke og vilje og evne til å gi informert samtykke og demonstrere forståelse av rettssaken før du gjennomgår noen prøveaktiviteter
• Negativ blodgraviditetstest ved screeningbesøket for kvinner i fertil alder
• Vilje til å unngå graviditet og amming som begynner to uker før første MSC2363318A-dose og slutter tre måneder etter siste prøvebehandling. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må bruke adekvat prevensjon etter etterforskerens vurdering, for eksempel en to-barriere-metode eller en én-barriere-metode med spermicid eller intrauterin enhet under prøvebehandlingsdosering og i 3 måneder etter den siste dosen av studien.

Ekskluderingskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus >=2

• Tidligere terapi med:

  • Kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller annen kreftbehandling innen 2 uker (eller fem eliminasjonshalveringstider for ikke-cytotoksiske midler, avhengig av hva som er kortest) av dag 1 av utprøvingsbehandlingen (6 uker for nitrosureas eller mitomycin). Personer på behandling med trastuzumab (trastuzumab-kohort) kan fortsette med trastuzumab under screeningfasen av studien. Personer på endokrin terapi kan fortsette med antihormonell behandling til dag 1 av studien.
  • Ethvert forsøksmiddel innen 3 uker etter dag 1 av utprøvingsbehandlingen
  • Omfattende tidligere strålebehandling på mer enn 30 prosent av benmargsreservene, eller tidligere benmargs-/stamcelletransplantasjon innen 5 år fra påmelding
  • Palliativ strålebehandling innen 2 uker etter dag 1 av utprøvd medikamentell behandling
• Kjente tumor EGFR, KRAS og/eller Akt2 mutasjoner eller amplifikasjon
• Pågående toksisitet på grunn av en tidligere terapi, med mindre den returneres til baseline eller grad 1. Grad 2 toksisitet (f.eks. alopecia eller perifer nevropati) som sannsynligvis ikke øker pasientens sikkerhetsrisiko mens de får prøvebehandling, kan aksepteres etter sponsorgodkjenning.
• Større kirurgisk inngrep eller deltakelse i en terapeutisk klinisk studie innen 28 dager fra dag 1 av den første dosen av MSC2363318A
• Nedsatt benmarg, nedsatt nyrefunksjon, unormal leverfunksjon og nedsatt hjertefunksjon som definert i protokollen
• Anamnese med cerebral vaskulær ulykke eller hjerneslag i løpet av de siste 2 årene
• Ukontrollert hypertensjon
• Historie med grad 3 eller 4 allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MSC2363318A
• Kjente symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med svelgevansker, malabsorpsjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom eller tilstander som kan hemme compliance og/eller absorpsjon av undersøkelsesproduktet
• Kjent humant immunsviktvirus, viral hepatitt eller tuberkulosepositivitet
• Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens mening, kan svekke forsøkspersonens toleranse for prøvebehandling, sikkerheten til den enkelte forsøksperson eller utfallet av forsøket. (inkludert, men ikke begrenset til: historie med alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse, tvangslidelse, schizofreni, selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller >= vanlige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad 3 angst)
• Umiddelbar tidligere behandling med en PAM-veihemmer (dvs. pasienten er ekskludert hvis det siste behandlingsregimet, før MSC2363318A, var en PAM-veihemmer, eller hvis den siste PAM-veihemmeren som pasienten ble behandlet med skjedde mindre enn 2 måneder før til dag 1 av utprøvd medikamentell behandling).