Första-i-mänsklig dosupptrappningsförsök i försökspersoner med avancerade maligniteter

Inklusionskriterier:

• Ålder större än eller lika med (>=)18 år

• Bekräftad diagnos av avancerade maligniteter som kan kontrolleras med p70S6K eller Akt-hämning baserat på redan identifierad molekylär förändring som är känd för att påverka PAM-vägen, såsom:: såsom: såsom: fosfat- och tensinhomolog (PTEN), fosfoinositid 3-kinaskatalytisk subenhet alfa-isoform (PIK3CA), proteinkinas B 1 (Akt 1), Akt 3, däggdjursmål för rapamycin (mTOR), tumörskleroskomplex 1 (TSC1), tumörskleroskomplex 2 (TSC2), hos försökspersoner som har fått minst alla behandlingsalternativ som anses vara standardterapi, såvida inte någon tillgänglig behandling inte är acceptabel för patienten. För dosökningsdelen av prövningen måste försökspersoner ha fått standardterapin såvida de inte är intoleranta eller kontraindicerade.

  • Del 2, Kohort 1: För försökspersoner med endast förändringar i PAM-väg, måste försökspersoner endast ha PAM-förändringar, exklusive Akt2-aktiverande mutationer eller amplifieringar, och inga andra genomiska förändringar.
  • Del 2, Kohort 2: Histologiskt bekräftad lokal laboratorietestning (immunohistokemi 3+ färgning och/eller fluorescens in situ hybridiseringsförhållande >= 2,0) HER2+ metastaserad bröstcancerpatienter som är resistenta mot trastuzumab-innehållande behandling och utvecklats med trastuzumab, en pertuzumab och/eller trastuzumab emtansin. Det finns ingen gräns för antalet tidigare behandlingslinjer. Försökspersoner kan registreras oavsett om deras tumör har en förändring i PAM-väg eller inte (dokumentation om förändring av PAM-väg för denna kohort krävs inte).
  • Del 2, Kohort 3: Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad diagnos av bröstcancer med hormonreceptorpositiv status (ER- och/eller PgR-positiv) och HER2-negativ status med tidigare exponering för tamoxifen och/eller en aromatashämmare och/eller en aromatashämmare plus palbociclib. Tidigare behandling med tamoxifen i neoadjuvant miljö är tillåten men måste ha avbrutits i minst 1 år före den första dosen.
• Mätbar sjukdom med kliniskt lämpliga kriterier för typen av malignitet, RECIST version 1.1 för solida tumörer och Cheson 2007 för lymfom
• En tumör tillgänglig för biopsier och samtycke till att genomgå tumörbiopsier före och under MSC2363318A-behandling. Försökspersoner som inte har en tumör som lämpar sig för biopsi (såsom, men inte begränsat till, hög procedurrisk, otillgänglig plats för nålbiopsi etc.) men i övrigt är kvalificerade för denna studie kan övervägas för inskrivning från fall till fall. fall efter diskussion med Medical Monitor av studien
• Förmåga att läsa och förstå formuläret för informerat samtycke och vilja och förmåga att ge informerat samtycke och visa förståelse för rättegången innan du genomgår några försöksaktiviteter
• Negativt blodgraviditetstest vid screeningbesöket för fertila kvinnor
• Villighet att undvika graviditet och amning med början två veckor före den första MSC2363318A-dosen och slutar tre månader efter den sista försöksbehandlingen. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste använda adekvat preventivmedel enligt utredarens bedömning, såsom en tvåbarriärmetod eller en enbarriärmetod med spermiedödande medel eller intrauterin enhet under provbehandlingsdosering och i 3 månader efter den sista dosen av studien.

Exklusions kriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group Prestationsstatus >=2

• Tidigare terapi med:

  • Kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller någon annan anticancerterapi inom 2 veckor (eller fem elimineringshalveringstider för icke-cytotoxiska medel, beroende på vilket som är kortast) efter dag 1 av läkemedelsprövningens behandling (6 veckor för nitroureas eller mitomycin). Patienter som behandlas med trastuzumab (trastuzumab-kohort) kan fortsätta med trastuzumab under screeningsfasen av studien. Försökspersoner på endokrin behandling kan fortsätta med antihormonbehandling fram till dag 1 av studien.
  • Eventuellt prövningsmedel inom 3 veckor efter dag 1 av försöksläkemedelsbehandlingen
  • Omfattande tidigare strålbehandling på mer än 30 procent av benmärgsreserverna, eller tidigare benmärgs-/stamcellstransplantation inom 5 år från inskrivning
  • Palliativ strålbehandling inom 2 veckor från dag 1 av försöksläkemedelsbehandling
• Kända tumör-EGFR-, KRAS- och/eller Akt2-mutationer eller amplifiering
• Pågående toxicitet på grund av en tidigare terapi, såvida den inte återgår till baslinjen eller grad 1. Grad 2 toxicitet (t.ex. alopeci eller perifer neuropati) som sannolikt inte ökar patientens säkerhetsrisk medan den får försöksbehandling kan accepteras efter sponsorgodkännande.
• Större kirurgiska ingrepp eller deltagande i en terapeutisk klinisk prövning inom 28 dagar från dag 1 av den första dosen av MSC2363318A
• Nedsatt benmärg, nedsatt njurfunktion, avvikande leverfunktion och försämrad hjärtfunktion enligt definitionen i protokollet
• Historik av cerebral vaskulär olycka eller stroke under de senaste 2 åren
• Okontrollerad hypertoni
• Historik av allergiska reaktioner av grad 3 eller 4 tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MSC2363318A
• Kända symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS).
• Historik med svårigheter att svälja, malabsorption eller andra kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tillstånd som kan hämma överensstämmelse och/eller absorption av prövningsprodukten
• Känd humant immunbristvirus, viral hepatit eller tuberkulospositivitet
• Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet
• Varje annat tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan försämra försökspersonens tolerans för försöksbehandling, säkerheten för den enskilda försökspersonen eller resultatet av försöket. (inklusive men inte begränsat till: historia av egentlig depressiv episod, bipolär sjukdom, tvångssyndrom, schizofreni, självmordsförsök eller självmordstankar, mordtankar eller >= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 ångest)
• Omedelbar tidigare behandling med en PAM-väghämmare (dvs patienten är utesluten om den senaste behandlingsregimen, före MSC2363318A, var en PAM-väghämmare, eller om den sista PAM-väghämmaren som patienten behandlades med inträffade mindre än 2 månader innan till dag 1 av försöksläkemedelsbehandling).