Первое испытание эскалации дозы на людях с запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Возраст больше или равен (>=)18 лет

• Подтвержденный диагноз прогрессирующих злокачественных новообразований, которые можно контролировать с помощью ингибирования p70S6K или Akt на основе уже выявленных молекулярных изменений, которые, как известно, влияют на путь PAM, таких как: такие как: такие как: гомолог фосфата и тензина (PTEN), каталитическая фосфоинозитид-3-киназа альфа-изоформа субъединицы (PIK3CA), протеинкиназа B 1 (Akt 1), Akt 3, мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), комплекс склероза опухоли 1 (TSC1), комплекс склероза опухоли 2 (TSC2), у субъектов, которые получили по крайней мере все варианты лечения считаются стандартной терапией, за исключением случаев, когда какое-либо доступное лечение неприемлемо для субъекта. Для части исследования с повышением дозы субъекты должны были получить стандартную терапию, за исключением случаев непереносимости или противопоказаний.

  • Часть 2, когорта 1: Для субъектов только с изменениями пути PAM, субъекты должны иметь только изменения PAM, исключая мутации или амплификации, активирующие Akt2, и никаких других геномных изменений.
  • Часть 2, когорта 2: гистологически подтвержденное местное лабораторное исследование (иммуногистохимическое окрашивание 3+ и/или коэффициент флуоресценции in situ гибридизации >= 2,0) субъекты с метастатическим раком молочной железы HER2+, резистентные к терапии, содержащей трастузумаб, и прогрессирующие на трастузумабе, пертузумабе, таксане и/или трастузумаб эмтанзин. Количество предшествующих линий терапии не ограничено. Субъекты могут быть зачислены независимо от того, содержит ли их опухоль изменение пути PAM (документация изменения пути PAM для этой когорты не требуется).
  • Часть 2, когорта 3: гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы с положительным статусом гормональных рецепторов (положительный ER и/или PgR) и отрицательным статусом HER2 с предшествующим воздействием тамоксифена и/или ингибитора ароматазы и/или ингибитор ароматазы плюс палбоциклиб. Допускается предварительное лечение тамоксифеном в качестве неоадъювантной терапии, но оно должно быть прекращено как минимум за 1 год до первой дозы.
• Поддающееся измерению заболевание с использованием клинически приемлемых критериев типа злокачественного новообразования, RECIST версии 1.1 для солидных опухолей и Cheson 2007 для лимфомы.
• Опухоль, доступная для биопсии, и согласие на биопсию опухоли до и во время лечения MSC2363318A. Субъекты, у которых опухоль не подходит для биопсии (например, среди прочего, высокий процедурный риск, недоступное место для пункционной биопсии и т. д.), но в других отношениях подходящие для участия в данном исследовании, могут быть рассмотрены для зачисления в индивидуальном порядке. на основе случая после обсуждения с медицинским монитором исследования
• Способность читать и понимать форму информированного согласия, а также готовность и способность дать информированное согласие и продемонстрировать понимание исследования до начала каких-либо действий, связанных с исследованием.
• Отрицательный анализ крови на беременность при скрининговом визите для женщин детородного возраста
• Готовность избегать беременности и грудного вскармливания, начинающаяся за две недели до первой дозы MSC2363318A и заканчивающаяся через три месяца после последнего пробного лечения. Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста и субъекты женского пола детородного возраста должны использовать адекватную контрацепцию по мнению исследователя, такую ​​как двухбарьерный метод или однобарьерный метод со спермицидом или внутриматочной спиралью во время пробного лечения и в течение 3 месяцев после него. последняя доза исследования.

Критерий исключения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы >=2

• Предыдущая терапия с:

  • Химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия или любая другая противораковая терапия в течение 2 недель (или пяти периодов полувыведения для нецитотоксических препаратов, в зависимости от того, что короче) после 1-го дня пробного лекарственного лечения (6 недель для нитрозомочевины или митомицина). Субъекты, получающие терапию трастузумабом (группа трастузумабов), могут продолжать прием трастузумаба на этапе скрининга исследования. Субъекты, получающие эндокринную терапию, могут продолжать антигормональную терапию до 1-го дня исследования.
  • Любой исследуемый агент в течение 3 недель после 1-го дня пробного лекарственного лечения
  • Обширная предыдущая лучевая терапия на более чем 30 процентов резервов костного мозга или предшествующая трансплантация костного мозга / стволовых клеток в течение 5 лет после зачисления
  • Паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель после 1-го дня пробного лекарственного лечения
• Известные опухолевые мутации или амплификация EGFR, KRAS и/или Akt2
• Сохраняющаяся токсичность из-за предшествующей терапии, если только она не вернулась к исходному уровню или степени 1. Токсичность степени 2 (например, алопеция или периферическая невропатия), которая вряд ли повысит риск для безопасности субъекта во время получения пробного лечения, может быть принята после одобрения спонсора.
• Серьезное хирургическое вмешательство или участие в терапевтическом клиническом исследовании в течение 28 дней с 1-го дня после введения первой дозы MSC2363318A.
• Нарушение функции костного мозга, нарушение функции почек, нарушение функции печени и нарушение функции сердца, как определено в протоколе.
• История инсульта или инсульта в течение предшествующих 2 лет
• Неконтролируемая гипертония
• Аллергические реакции 3 или 4 степени в анамнезе, связанные с соединениями, химический или биологический состав которых аналогичен MSC2363318A.
• Известные симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
• Проблемы с глотанием, мальабсорбция или другие хронические желудочно-кишечные заболевания или состояния, которые могут препятствовать соблюдению режима лечения и/или всасыванию исследуемого продукта в анамнезе.
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека, вирусный гепатит или туберкулез
• Недееспособность или ограниченная дееспособность
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может ухудшить переносимость субъектом исследуемого лечения, безопасность отдельного субъекта или исход испытания. (включая, но не ограничиваясь: эпизодом большой депрессии в анамнезе, биполярным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, шизофренией, суицидальной попыткой или мыслью, мыслью об убийстве или >= общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE] тревога 3 степени)
• Непосредственно предшествующая терапия ингибитором пути PAM (т. е. субъект исключается, если последний режим лечения до MSC2363318A был ингибитором пути PAM, или если последний ингибитор пути PAM, которым субъект лечился, применялся менее чем за 2 месяца до до 1-го дня пробного лекарственного лечения).