Pierwsza u ludzi próba eskalacji dawki u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

• Wiek większy lub równy (>=)18 lat

• Potwierdzona diagnoza zaawansowanych nowotworów złośliwych, które można kontrolować za pomocą hamowania p70S6K lub Akt w oparciu o już zidentyfikowane zmiany molekularne, o których wiadomo, że wpływają na szlak PAM, takie jak: takie jak: homolog fosforanowy i tensynowy (PTEN), katalityczna kinaza fosfoinozytydowa 3 izoforma podjednostki alfa (PIK3CA), kinaza białkowa B 1 (Akt 1), Akt 3, ssaczy cel rapamycyny (mTOR), zespół stwardnienia guza 1 (TSC1), zespół stwardnienia guza 2 (TSC2), u osób, które otrzymały co najmniej wszystkie opcje leczenia uważane za terapię standardową, chyba że niektóre dostępne metody leczenia są nie do zaakceptowania przez pacjenta. W przypadku części badania polegającej na eskalacji dawki pacjenci musieli otrzymać standardową terapię, chyba że występuje nietolerancja lub przeciwwskazania.

  • Część 2, Kohorta 1: W przypadku pacjentów ze zmianami tylko w szlaku PAM, pacjenci muszą mieć tylko zmiany PAM, z wyłączeniem mutacji lub amplifikacji aktywujących Akt2 i żadnych innych zmian genomowych.
  • Część 2, Kohorta 2: Potwierdzone histologicznie lokalne badania laboratoryjne (barwienie immunohistochemiczne 3+ i/lub współczynnik hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ >= 2,0) Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami HER2+, którzy są oporni na leczenie zawierające trastuzumab i u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia trastuzumabem, pertuzumabem, taksanem i/lub trastuzumab emtanzyna. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii terapii. Pacjenci mogą zostać włączeni niezależnie od tego, czy ich guz zawiera zmianę szlaku PAM (dokumentacja zmiany szlaku PAM dla tej kohorty nie jest wymagana).
  • Część 2, Kohorta 3: Potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ER i/lub PgR dodatnie) oraz HER2-ujemne z wcześniejszą ekspozycją na tamoksyfen i/lub inhibitor aromatazy i/lub inhibitor aromatazy plus palbocyklib. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie tamoksyfenem w ramach leczenia neoadiuwantowego, ale należy je odstawić na co najmniej 1 rok przed podaniem pierwszej dawki.
• Mierzalna choroba przy użyciu klinicznie odpowiednich kryteriów dla rodzaju nowotworu, RECIST wersja 1.1 dla guzów litych i Cheson 2007 dla chłoniaka
• Guz dostępny do biopsji i zgoda na biopsję guza przed iw trakcie leczenia MSC2363318A. Osoby, które nie mają guza nadającego się do biopsji (takie jak między innymi wysokie ryzyko proceduralne, niedostępne miejsce do biopsji igłowej itp.), ale które z innych powodów kwalifikują się do tego badania, mogą zostać rozważone włączenie do indywidualnej podstawie przypadku po omówieniu z Monitorem Medycznym badania
• Umiejętność przeczytania i zrozumienia formularza świadomej zgody oraz gotowość i zdolność do wyrażenia świadomej zgody i wykazania zrozumienia badania przed poddaniem się jakimkolwiek czynnościom związanym z badaniem
• Ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas wizyty przesiewowej u kobiet w wieku rozrodczym
• Chęć uniknięcia ciąży i karmienia piersią rozpoczynająca się dwa tygodnie przed pierwszą dawką MSC2363318A i kończąca się trzy miesiące po ostatnim leczeniu próbnym. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą, w ocenie badacza, stosować odpowiednią antykoncepcję, taką jak metoda dwubarierowa lub metoda jednobarierowa ze środkiem plemnikobójczym lub wkładka wewnątrzmaciczna podczas leczenia próbnego i przez 3 miesiące po ostatnia dawka badania.

Kryteria wyłączenia:

• Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology >=2

• Poprzednia terapia z:

  • Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni (lub pięciu okresów półtrwania w fazie eliminacji dla leków niecytotoksycznych, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od pierwszego dnia leczenia lekiem próbnym (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny). Osoby leczone trastuzumabem (kohorta trastuzumabu) mogą kontynuować leczenie trastuzumabem podczas fazy przesiewowej badania. Pacjenci w trakcie terapii hormonalnej mogą kontynuować terapię antyhormonalną do dnia 1 badania.
  • Każdy badany środek w ciągu 3 tygodni od dnia 1 leczenia próbnym lekiem
  • Rozległa wcześniejsza radioterapia obejmująca ponad 30% rezerw szpiku kostnego lub wcześniejsza transplantacja szpiku kostnego/komórek macierzystych w ciągu 5 lat od włączenia
  • Radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni od dnia 1 leczenia próbnym lekiem
• Znane guzowe mutacje EGFR, KRAS i/lub Akt2 lub amplifikacja
• Utrzymująca się toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią, o ile nie powróci do stanu wyjściowego lub stopnia 1. Toksyczność stopnia 2 (np. łysienie lub neuropatia obwodowa), które prawdopodobnie nie zwiększą ryzyka bezpieczeństwa pacjenta podczas otrzymywania leczenia próbnego, może zostać zaakceptowana po zatwierdzeniu przez sponsora.
• Poważna interwencja chirurgiczna lub udział w terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni od dnia 1 pierwszej dawki MSC2363318A
• Zaburzenia czynności szpiku kostnego, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i zaburzenia czynności serca zgodnie z protokołem
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub udaru mózgu w ciągu ostatnich 2 lat
• Niekontrolowane nadciśnienie
• Historia reakcji alergicznych stopnia 3 lub 4 przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak MSC2363318A
• Znane objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Historia trudności w połykaniu, złego wchłaniania lub innych przewlekłych chorób lub stanów żołądkowo-jelitowych, które mogą utrudniać przestrzeganie zaleceń i/lub wchłanianie badanego produktu
• Znany ludzki wirus niedoboru odporności, wirusowe zapalenie wątroby lub gruźlica
• Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych
• Wszelkie inne warunki, które w opinii Badacza mogłyby naruszyć tolerancję badanego leczenia, bezpieczeństwo indywidualnego uczestnika lub wynik badania. (w tym między innymi: epizod dużej depresji w wywiadzie, zaburzenie afektywne dwubiegunowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze, myśli samobójcze lub lęk 3. stopnia według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE])
• Natychmiastowa wcześniejsza terapia inhibitorem szlaku PAM (tj. pacjent jest wykluczony, jeśli ostatnim schematem leczenia przed MSC2363318A był inhibitor szlaku PAM lub jeśli ostatni inhibitor szlaku PAM, którym leczono pacjenta, wystąpił mniej niż 2 miesiące przed do 1. dnia próbnego leczenia farmakologicznego).