První pokus o eskalaci dávky u lidí u pacientů s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Věk vyšší nebo roven (>=)18 let

• Potvrzená diagnóza pokročilých malignit, které mohou být kontrolovány inhibicí p70S6K nebo Akt na základě již identifikované molekulární alterace, o které je známo, že ovlivňuje dráhu PAM, jako je:: jako: jako: homolog fosfátu a tenzinu (PTEN), katalytický fosfoinositid 3-kináza izoforma podjednotky alfa (PIK3CA), proteinkináza B 1 (Akt 1), Akt 3, savčí cíl rapamycinu (mTOR), komplex sklerózy tumoru 1 (TSC1), komplex sklerózy tumoru 2 (TSC2), u subjektů, které dostaly alespoň všechny možnosti léčby považované za standardní terapii, pokud některá dostupná léčba není pro subjekt přijatelná. Pro část pokusu se eskalací dávky musí subjekty dostat standardní terapii, pokud nejsou netolerantní nebo kontraindikované.

  • Část 2, kohorta 1: U subjektů pouze se změnami dráhy PAM musí mít subjekty pouze změny PAM, s výjimkou aktivačních mutací nebo amplifikace Akt2 a žádné jiné změny genomu.
  • Část 2, kohorta 2: Histologicky potvrzené lokální laboratorní testování (imunohistochemické barvení 3+ a/nebo fluorescenční in situ hybridizační poměr >= 2,0) Subjekty s metastatickým karcinomem prsu HER2+, které jsou rezistentní na léčbu obsahující trastuzumab a progredovaly na trastuzumab, pertuzumab, taxan a/nebo trastuzumab emtansin. Počet předchozích linií terapie není omezen. Subjekty mohou být zapsány bez ohledu na to, zda jejich nádor nese změnu dráhy PAM nebo ne (dokumentace změny dráhy PAM pro tuto kohortu není vyžadována).
  • Část 2, kohorta 3: Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená diagnóza karcinomu prsu s pozitivním stavem hormonálních receptorů (ER a/nebo PgR pozitivní) a HER2 negativním s předchozí expozicí tamoxifenu a/nebo inhibitoru aromatázy a/nebo inhibitor aromatázy plus palbociklib. Předchozí léčba tamoxifenem v neoadjuvantní léčbě je povolena, ale musí být přerušena alespoň 1 rok před první dávkou.
• Měřitelné onemocnění pomocí klinicky vhodných kritérií pro typ malignity, RECIST verze 1.1 pro solidní nádory a Cheson 2007 pro lymfom
• Nádor dostupný pro biopsie a souhlas s podstoupením biopsií nádoru před a během léčby MSC2363318A. Subjekty, které nemají nádor vhodný pro biopsii (jako je, ale bez omezení, vysoké procedurální riziko, nepřístupné místo pro biopsii jehlou atd.), ale jinak jsou způsobilí pro tuto studii, mohou být zváženi pro zařazení na případ od- případový základ po projednání s lékařským monitorem studie
• Schopnost číst a porozumět formuláři informovaného souhlasu a ochota a schopnost poskytnout informovaný souhlas a prokázat porozumění zkoušce před absolvováním jakýchkoli zkušebních aktivit
• Negativní krevní těhotenský test při screeningové návštěvě u žen ve fertilním věku
• Ochota vyhnout se těhotenství a kojení začínající dva týdny před první dávkou MSC2363318A a končící tři měsíce po poslední zkušební léčbě. Muži s partnerkami ve fertilním věku a ženy ve fertilním věku musí podle úsudku zkoušejícího používat vhodnou antikoncepci, jako je dvoubariérová metoda nebo jednobariérová metoda se spermicidem nebo nitroděložním tělískem během dávkování zkušební léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávka studie.

Kritéria vyloučení:

• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny >=2

• Předchozí terapie s:

  • Chemoterapie, imunoterapie, biologická terapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie do 2 týdnů (nebo pěti poločasů eliminace u necytotoxických látek, podle toho, co je kratší) ode dne 1 zkušebního léku (6 týdnů u nitrosmočovin nebo mitomycinu). Subjekty na terapii trastuzumabem (skupina trastuzumabu) mohou pokračovat s trastuzumabem během screeningové fáze studie. Subjekty na endokrinní terapii mohou pokračovat v antihormonální terapii až do 1. dne studie.
  • Jakákoli zkoumaná látka do 3 týdnů od 1. dne léčby zkušebním lékem
  • Rozsáhlá předchozí radioterapie na více než 30 procentech zásob kostní dřeně nebo předchozí transplantace kostní dřeně/kmenových buněk do 5 let od zařazení do studie
  • Paliativní radiační terapie do 2 týdnů ode dne 1 léčby zkušebním lékem
• Známé mutace nebo amplifikace nádorového EGFR, KRAS a/nebo Akt2
• Přetrvávající toxicita způsobená předchozí terapií, pokud se nevrátí na výchozí stav nebo stupeň 1. Toxicita 2. stupně (např. alopecie nebo periferní neuropatie), u kterých není pravděpodobné, že by zvýšily bezpečnostní riziko subjektu během zkušební léčby, mohou být přijaty po schválení sponzorem.
• Velký chirurgický zákrok nebo účast v terapeutické klinické studii do 28 dnů ode dne 1 první dávky MSC2363318A
• Poškození kostní dřeně, poškození ledvin, abnormalita jaterních funkcí a zhoršená srdeční funkce, jak je definováno v protokolu
• Cévní mozková příhoda nebo cévní mozková příhoda v anamnéze během předchozích 2 let
• Nekontrolovaná hypertenze
• Historie alergických reakcí stupně 3 nebo 4 připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MSC2363318A
• Známé symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS).
• Anamnéza potíží s polykáním, malabsorpcí nebo jiným chronickým gastrointestinálním onemocněním nebo stavy, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci hodnoceného přípravku
• Známý virus lidské imunodeficience, virová hepatitida nebo pozitivita tuberkulózy
• Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům
• Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě, bezpečnost jednotlivého subjektu nebo výsledek hodnocení. (mimo jiné včetně: anamnézy velké depresivní epizody, bipolární poruchy, obsedantně-kompulzivní poruchy, schizofrenie, sebevražedného pokusu nebo myšlenky na sebevraždu, vražedné myšlenky nebo >= Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] úzkost 3. stupně)
• Bezprostřední předchozí léčba inhibitorem dráhy PAM (tj. subjekt je vyloučen, pokud poslední léčebný režim před MSC2363318A byl inhibitor dráhy PAM nebo pokud se poslední inhibitor dráhy PAM, kterým byl subjekt léčen, vyskytl méně než 2 měsíce před do 1. dne zkušební léčby drogami).