Første-i-menneskelige dosiseskaleringsforsøg i forsøgspersoner med avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

• Alder større end eller lig med (>=)18 år

• Bekræftet diagnose af fremskredne maligniteter, der kan kontrolleres med p70S6K eller Akt-hæmning baseret på allerede identificeret molekylær ændring, der vides at påvirke PAM-vejen, såsom:: såsom: såsom: fosfat- og tensinhomolog (PTEN), phosphoinositide 3-Kinase-katalytikum subunit alpha isoform (PIK3CA), proteinkinase B 1 (Akt 1), Akt 3, pattedyrmål for rapamycin (mTOR), tumor sclerosis complex 1 (TSC1), tumor sclerosis complex 2 (TSC2), hos forsøgspersoner, der har modtaget mindst alle behandlingsmuligheder, der anses for at være standardterapi, medmindre nogle tilgængelige behandlinger ikke er acceptable for forsøgspersonen. Til dosiseskaleringsdelen af ​​forsøget skal forsøgspersoner have modtaget standardbehandlingen, medmindre de er intolerante eller kontraindicerede.

  • Del 2, kohorte 1: For forsøgspersoner med kun ændringer i PAM-veje, må forsøgspersoner kun have PAM-ændringer, undtagen Akt2-aktiverende mutationer eller amplifikationer, og ingen andre genomiske ændringer.
  • Del 2, kohorte 2: Histologisk bekræftet lokal laboratorietest (immunhistokemi 3+ farvning og/eller fluorescens in situ hybridiseringsforhold >= 2,0) HER2+ metastaserende brystkræftpatienter, som er resistente over for trastuzumab-holdig behandling og udviklede trastuzumab, en pertuzumab og/eller trastuzumab emtansin. Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingslinjer. Forsøgspersoner kan tilmeldes, uanset om deres tumor har en PAM-baneændring eller ej (dokumentation af PAM-vejændring for denne kohorte er ikke påkrævet).
  • Del 2, kohorte 3: Histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose af brystkræft med hormonreceptor-positiv status (ER og/eller PgR positiv) og HER2-negativ status med forudgående eksponering for tamoxifen og/eller en aromatasehæmmer og/eller en aromatasehæmmer plus palbociclib. Forudgående behandling med tamoxifen i neoadjuverende omgivelser er tilladt, men skal have været seponeret i mindst 1 år før den første dosis.
• Målbar sygdom ved hjælp af klinisk passende kriterier for typen af ​​malignitet, RECIST version 1.1 for solide tumorer og Cheson 2007 for lymfom
• En tumor tilgængelig for biopsier og samtykke til at gennemgå tumorbiopsier før og under MSC2363318A-behandling. Forsøgspersoner, der ikke har en tumor, der er egnet til biopsi (såsom, men ikke begrænset til, høj proceduremæssig risiko, utilgængeligt sted for nålebiopsi osv.), men ellers er kvalificerede til denne undersøgelse, kan overvejes til optagelse i en sag-til- case-grundlag efter drøftelse med den medicinske monitor af undersøgelsen
• Evne til at læse og forstå den informerede samtykkeformular og vilje og evne til at give informeret samtykke og demonstrere forståelse af forsøget, før du gennemgår nogen prøveaktiviteter
• Negativ blodgraviditetstest ved screeningsbesøget for kvinder i den fødedygtige alder
• Villighed til at undgå graviditet og amning begyndende to uger før den første MSC2363318A dosis og slutter tre måneder efter den sidste forsøgsbehandling. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal bruge passende prævention efter investigatorens vurdering, såsom en to-barriere-metode eller en én-barriere-metode med sæddræbende middel eller intrauterin enhed under forsøgsbehandlingsdosering og i 3 måneder efter undersøgelsens sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status >=2

• Tidligere terapi med:

  • Kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller enhver anden anticancerterapi inden for 2 uger (eller fem eliminationshalveringstider for ikke-cytotoksiske midler, alt efter hvad der er kortest) af dag 1 af forsøgsbehandling med lægemiddel (6 uger for nitrourea eller mitomycin). Forsøgspersoner i behandling med trastuzumab (trastuzumab-kohorte) kan fortsætte med trastuzumab under screeningsfasen af ​​undersøgelsen. Personer i endokrin behandling kan fortsætte med antihormonel behandling indtil dag 1 af undersøgelsen.
  • Ethvert forsøgsmiddel inden for 3 uger efter dag 1 af forsøg med lægemiddelbehandling
  • Omfattende forudgående strålebehandling på mere end 30 procent af knoglemarvsreserverne eller tidligere knoglemarvs-/stamcelletransplantation inden for 5 år fra tilmelding
  • Palliativ strålebehandling inden for 2 uger efter dag 1 af forsøg med lægemiddelbehandling
• Kendte tumor EGFR, KRAS og/eller Akt2 mutationer eller amplifikation
• Vedvarende toksicitet på grund af en tidligere behandling, medmindre den returneres til baseline eller grad 1. Grad 2 toksiciteter (f.eks. alopeci eller perifer neuropati), som sandsynligvis ikke vil øge forsøgspersonens sikkerhedsrisiko, mens han modtager forsøgsbehandling, kan accepteres efter sponsorgodkendelse.
• Større kirurgisk indgreb eller deltagelse i et terapeutisk klinisk forsøg inden for 28 dage fra dag 1 af den første dosis af MSC2363318A
• Nedsat knoglemarv, nedsat nyrefunktion, unormal leverfunktion og nedsat hjertefunktion som defineret i protokollen
• Anamnese med cerebral vaskulær ulykke eller slagtilfælde inden for de foregående 2 år
• Ukontrolleret hypertension
• Anamnese med grad 3 eller 4 allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MSC2363318A
• Kendte symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med synkebesvær, malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af forsøgsproduktet
• Kendt human immundefektvirus, viral hepatitis eller tuberkulosepositivitet
• Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne
• Enhver anden tilstand, som efter efterforskerens opfattelse kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling, sikkerheden for den enkelte forsøgsperson eller resultatet af forsøget. (herunder, men ikke begrænset til: historie med svær depressiv episode, bipolar lidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, selvmordsforsøg eller selvmordstanker, mordforestillinger eller >= almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad 3 angst)
• Umiddelbar forudgående behandling med en PAM-vejhæmmer (dvs. individet er udelukket, hvis det sidste behandlingsregime, før MSC2363318A, var en PAM-vejhæmmer, eller hvis den sidste PAM-vejhæmmer, som forsøgspersonen blev behandlet med, forekom mindre end 2 måneder før til dag 1 af forsøg med lægemiddelbehandling).