Premier essai d'escalade de dose chez l'homme chez des sujets atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

• Âge supérieur ou égal à (>=)18 ans

• Diagnostic confirmé de tumeurs malignes avancées pouvant être contrôlées par l'inhibition de p70S6K ou Akt sur la base d'une altération moléculaire déjà identifiée connue pour affecter la voie PAM, telle que :: telle que: telle que: homologue du phosphate et de la tensine (PTEN), catalytique de la phosphoinositide 3-kinase isoforme de la sous-unité alpha (PIK3CA), protéine kinase B 1 (Akt 1), Akt 3, cible mammifère de la rapamycine (mTOR), complexe tumoral sclérosant 1 (TSC1), complexe tumoral sclérosant 2 (TSC2), chez les sujets ayant reçu au moins toutes les options de traitement considérées comme une thérapie standard, à moins que certains traitements disponibles ne soient pas acceptables pour le sujet. Pour la partie d'escalade de dose de l'essai, les sujets doivent avoir reçu le traitement standard, sauf intolérance ou contre-indication.

  • Partie 2, Cohorte 1 : Pour les sujets présentant uniquement des altérations de la voie PAM, les sujets ne doivent présenter que des altérations PAM, à l'exclusion des mutations ou amplifications activatrices d'Akt2, et aucune autre altération génomique.
  • Partie 2, Cohorte 2 : tests de laboratoire locaux confirmés histologiquement (coloration immunohistochimique 3+ et/ou rapport d'hybridation in situ par fluorescence >= 2,0) Sujets atteints d'un cancer du sein métastatique HER2+ résistants au traitement contenant du trastuzumab et ayant progressé sous trastuzumab, pertuzumab, un taxane , et/ou le trastuzumab emtansine. Il n'y a pas de limite concernant le nombre de lignes de traitement antérieures. Les sujets peuvent être inscrits indépendamment du fait que leur tumeur présente ou non une altération de la voie PAM (la documentation de l'altération de la voie PAM pour cette cohorte n'est pas requise).
  • Partie 2, Cohorte 3 : Diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cancer du sein avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux (ER et/ou PgR positif) et un statut HER2 négatif avec exposition antérieure au tamoxifène et/ou à un inhibiteur de l'aromatase et/ou à un inhibiteur de l'aromatase plus palbociclib. Un traitement antérieur par tamoxifène dans le cadre néoadjuvant est autorisé mais doit avoir été interrompu pendant au moins 1 an avant la première dose.
• Maladie mesurable utilisant des critères cliniquement appropriés pour le type de malignité, RECIST version 1.1 pour les tumeurs solides et Cheson 2007 pour le lymphome
• Une tumeur accessible aux biopsies et consentement à subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement par MSC2363318A. Les sujets qui n'ont pas de tumeur adaptée à la biopsie (comme, mais sans s'y limiter, un risque procédural élevé, un site inaccessible pour la biopsie à l'aiguille, etc.) mais qui sont par ailleurs éligibles pour cette étude peuvent être considérés pour l'inscription sur un cas par - au cas par cas après discussion avec le Moniteur Médical de l'étude
• Capacité à lire et à comprendre le formulaire de consentement éclairé et volonté et capacité de donner un consentement éclairé et de démontrer sa compréhension de l'essai avant de se soumettre à toute activité d'essai
• Test de grossesse sanguin négatif lors de la visite de dépistage pour les femmes en âge de procréer
• Volonté d'éviter la grossesse et l'allaitement commençant deux semaines avant la première dose de MSC2363318A et se terminant trois mois après le dernier traitement d'essai. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate selon le jugement de l'investigateur, telle qu'une méthode à deux barrières ou une méthode à une barrière avec spermicide ou dispositif intra-utérin pendant le dosage du traitement d'essai et pendant 3 mois après la dernière dose de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est> = 2

• Thérapie antérieure avec :

  • Chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou toute autre thérapie anticancéreuse dans les 2 semaines (ou cinq demi-vies d'élimination pour les non-cytotoxiques, selon la plus courte) du jour 1 du traitement médicamenteux d'essai (6 semaines pour les nitrosureas ou la mitomycine). Les sujets sous traitement par trastuzumab (cohorte trastuzumab) peuvent poursuivre le traitement par trastuzumab pendant la phase de sélection de l'étude. Les sujets sous hormonothérapie peuvent continuer le traitement antihormonal jusqu'au jour 1 de l'étude.
  • Tout agent expérimental dans les 3 semaines suivant le jour 1 du traitement médicamenteux d'essai
  • Radiothérapie antérieure étendue sur plus de 30 % des réserves de moelle osseuse, ou transplantation antérieure de moelle osseuse/cellules souches dans les 5 ans suivant l'inscription
  • Radiothérapie palliative dans les 2 semaines suivant le jour 1 du traitement médicamenteux d'essai
• Mutations ou amplification tumorales connues de l'EGFR, de KRAS et/ou d'Akt2
• Toxicité continue due à un traitement antérieur, sauf retour à la ligne de base ou au grade 1. Les toxicités de grade 2 (par exemple, alopécie ou neuropathie périphérique) qui ne sont pas susceptibles d'augmenter le risque de sécurité du sujet pendant qu'il reçoit un traitement d'essai peuvent être acceptées après l'approbation du promoteur.
• Intervention chirurgicale majeure ou participation à un essai clinique thérapeutique dans les 28 jours à compter du jour 1 de la première dose de MSC2363318A
• Insuffisance médullaire, insuffisance rénale, anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction cardiaque telles que définies dans le protocole
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident vasculaire cérébral au cours des 2 dernières années
• Hypertension non contrôlée
• Antécédents de réactions allergiques de grade 3 ou 4 attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MSC2363318A
• Métastases symptomatiques connues du système nerveux central (SNC)
• Antécédents de difficulté à avaler, malabsorption ou autre maladie ou affection gastro-intestinale chronique pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption du produit expérimental
• Virus de l'immunodéficience humaine connu, hépatite virale ou positivité de la tuberculose
• Incapacité juridique ou capacité juridique limitée
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la tolérance du sujet au traitement d'essai, à la sécurité du sujet individuel ou au résultat de l'essai. (y compris, mais sans s'y limiter : antécédents d'épisode dépressif majeur, de trouble bipolaire, de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, de tentative ou d'idée suicidaire, d'idée d'homicide ou d'anxiété de grade 3 >= Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE])
• Traitement antérieur immédiat avec un inhibiteur de la voie PAM (c'est-à-dire que le sujet est exclu si le dernier schéma thérapeutique, avant MSC2363318A, était un inhibiteur de la voie PAM, ou si le dernier inhibiteur de la voie PAM avec lequel le sujet a été traité est survenu moins de 2 mois avant au jour 1 du traitement médicamenteux d'essai).