Vorikonatsolin farmakokinetiikan ja aineenvaihdunnan kehitys lapsilla ja nuorilla

Lasten kuolleisuus invasiiviseen sieni-infektioon, jota kutsutaan aspergilloosiksi, on yli 50 %. Vorikonatsoli on ensilinjan hoito tähän infektioon. Aiemmassa julkaisussa tutkijat ovat osoittaneet erittäin merkittävän yhteyden plasman vorikonatsolipitoisuuksien ja eloonjäämisen välillä. Vorikonatsolin annostus on kuitenkin tällä hetkellä huonosti vahvistettu, ja plasman lääkealtistus vaihtelee lasten välillä 400 % tai enemmän, jopa suonensisäisen annostelun jälkeen. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia syitä tähän vaihteluun vorikonatsolin farmakokinetiikassa (PK). Kahteen tutkimukseen tutkijat ottavat mukaan 80 lasta/nuorta, jotka saavat suun kautta tai suonensisäisesti vorikonatsolia, jaettuna alle 2-vuotiaiden (n=15) mukaan. ja 2-18 vuotta (n = 65). Jokaiselta potilaalta tutkijat keräävät seuraavat: 1) verinäyte useiden geneettisten muutosten havaitsemiseksi, joiden tiedetään vaikuttavan lääkettä metaboloivan entsyymin (DME) toimintaan; 2) enintään 9 verinäytettä vorikonatsoliannoksen jälkeen vorikonatsolin mittaamiseksi ("PK-näytteenotto"); 3) seurantanäytteet jokaisen PK-näytteenottokäynnin jälkeen tarvittaessa annoksen säätämiseksi siten, että vorikonatsolipitoisuudet veressä ovat tyydyttäviä (tunnetaan nimellä terapeuttinen lääkemonitori tai TDM). Vorikonatsoliannoksen ottamisen yhteydessä ennen PK-näytteenottoa annamme myös yksittäisiä IV tai suun kautta (vastaten vorikonatsolin antotapaa) pieniä annoksia esomepratsolia (antasidi), midatsolaamia (rauhoittava lääke) ja ranitidiinia (antasidi). ) cocktailina DME-toiminnan testaamiseen tai tutkimiseen. Kaikkia näitä lääkkeitä käytetään jo yleisesti lapsilla. Tutkijat arvioivat DME:n aktiivisuutta tai fenotyyppiä käyttämällä koetinlääkkeen metaboliitin suhteita lähtölääkepitoisuuksiin ja samalla kvantifioivat DME:n geneettisen materiaalin (mRNA) ja proteiinin määrän valkosoluissa. Tutkijat testaavat yhteyksiä DME-aktiivisuuden, mRNA:n, proteiinin, vorikonatsolin PK:n, iän, sukupuolen ja sairausasteen välillä. Tutkijat käyttävät myös tietokoneohjelmaa integroidakseen kaikki nämä tiedot kattavan mallin kehittämiseksi, joka ennustaa vorikonatsolin pitoisuudet veressä kaiken ikäisillä lapsilla sekä auttaa lääkäreitä ja apteekkeja annostelemaan vorikonatsolia tarkemmin. Jokaisen tutkimuksen kokonaiskesto aihe kestää TDM-seurantakäynnin jälkeen, yleensä noin viikon.