Изучение фармакокинетики и метаболизма вориконазола у детей и подростков

Смертность детей от инвазивной грибковой инфекции, называемой аспергиллезом, составляет более 50%. Вориконазол является терапией первой линии при этой инфекции. В предыдущей публикации исследователи показали очень значимую связь между концентрациями вориконазола в плазме и выживаемостью. Однако дозировка вориконазола в настоящее время плохо установлена, и экспозиция препарата в плазме варьирует у детей на 400% и более, даже после внутривенного введения. Целью данного исследования является изучение причин такой вариабельности фармакокинетики (ФК) вориконазола. В двух исследованиях исследователи примут участие 80 детей/подростков, получающих вориконазол перорально или внутривенно, разделенных по возрасту до 2 лет (n = 15), и 2-18 лет (n=65). От каждого пациента исследователи возьмут следующее: 1) образец крови для выявления нескольких генетических изменений, которые, как известно, влияют на активность фермента, метаболизирующего лекарственные средства (DME); 2) до 9 образцов крови после введения дозы вориконазола для измерения вориконазола («отбор проб ФК»); 3) контрольные образцы после каждого визита для отбора фармакокинетических образцов, если необходимо скорректировать дозу, чтобы концентрации вориконазола в крови были удовлетворительными (известный как терапевтический лекарственный мониторинг или TDM). Во время введения дозы вориконазола перед забором проб фармакокинетики мы также будем давать однократно внутривенно или перорально (в соответствии с путем введения вориконазола) низкие дозы эзомепразола (антацид), мидазолама (седативное средство) и ранитидин (антацидное средство). ) в качестве коктейля для проверки или исследования активности ДМЭ. Все эти препараты уже широко используются у детей. Исследователи будут оценивать активность или фенотип ДМЭ, используя отношения метаболита исследуемого лекарственного средства к концентрациям исходного лекарственного средства, одновременно определяя количество генетического материала (мРНК) ДМЭ и белка в лейкоцитах. Исследователи проверят связь между активностью DME, мРНК, белком, ФК вориконазола, возрастом, полом и степенью заболевания. Исследователи также будут использовать компьютерную программу для интеграции всех этих данных для разработки всеобъемлющей модели, которая будет прогнозировать концентрацию вориконазола в крови у детей всех возрастов, а также поможет врачам и фармацевтам более точно дозировать вориконазол. Общая продолжительность исследования для каждого Тема будет до последующего визита TDM, как правило, около одной недели.