Utvikling av Voriconazole Farmakokinetikk og Metabolisme hos barn og ungdom

Dødsraten hos barn fra den invasive soppinfeksjonen kalt aspergillose er mer enn 50 %. Vorikonazol er førstelinjebehandlingen for denne infeksjonen. I en tidligere publikasjon har etterforskerne vist en svært signifikant sammenheng mellom plasmakonsentrasjoner av vorikonazol og overlevelse. Imidlertid er doseringen av vorikonazol for tiden dårlig etablert, og plasmaeksponeringen av legemidler varierer mellom barn med 400 % eller mer, selv etter intravenøs dosering. Målet med denne studien er å undersøke årsakene til denne variasjonen i vorikonazols farmakokinetikk (PK). I to studier vil etterforskerne inkludere 80 barn/ungdom som får oral eller intravenøs vorikonazol, delt på alder under 2 år (n=15), og 2-18 år (n=65). Fra hver pasient vil etterforskerne samle inn følgende: 1) en blodprøve for påvisning av flere genetiske endringer som er kjent for å påvirke medikamentmetaboliserende enzym (DME) aktivitet; 2) opptil 9 blodprøver etter en voriconazoldose for måling av voriconazol ("PK prøvetaking"); 3) oppfølgingsprøver etter hvert PK-prøvetakingsbesøk om nødvendig for å justere dosen slik at vorikonazolkonsentrasjonen i blodet er tilfredsstillende (kjent som terapeutisk medikamentovervåking eller TDM). På tidspunktet for voriconazoldosen før PK-prøvetakingen, vil vi også gi enkelt IV eller oral (tilsvarende administreringsveien for voriconazol) lave doser av esomeprazol (et syrenøytraliserende middel), midazolam (et beroligende middel) og ranitidin (et syrenøytraliserende middel) ) som en cocktail for å teste eller undersøke DME-aktivitet. Alle disse medisinene brukes allerede ofte hos barn. Etterforskerne vil estimere DME-aktivitet eller -fenotype ved å bruke forholdet mellom probe-medikamentmetabolitt og parenter-legemiddelkonsentrasjoner, mens de samtidig kvantifiserer mengden av DME genetisk materiale (mRNA) og protein i hvite blodceller. Etterforskerne vil teste assosiasjoner mellom DME-aktivitet, mRNA, protein, voriconazole PK, alder, kjønn og sykdomsgrad. Etterforskerne vil også bruke et dataprogram for å integrere alle disse dataene for å utvikle en omfattende modell som vil forutsi blodkonsentrasjoner av vorikonazol hos barn i alle aldre, samt hjelpe leger og farmasøyter med å dosere vorikonazol mer nøyaktig. Den totale studievarigheten for hver emnet vil være til etter TDM-oppfølgingsbesøket, vanligvis omtrent en uke.