Utveckling av vorikonazols farmakokinetik och metabolism hos barn och ungdomar

Dödsfrekvensen hos barn av den invasiva svampinfektionen som kallas aspergillos är mer än 50 %. Vorikonazol är förstahandsbehandlingen för denna infektion. I en tidigare publikation har utredarna visat ett mycket signifikant samband mellan plasmakoncentrationer av vorikonazol och överlevnad. Men doseringen av vorikonazol är för närvarande dåligt etablerad och plasmaexponeringen av läkemedel varierar mellan barn med 400 % eller mer, även efter intravenös dosering. Syftet med denna studie är att undersöka orsakerna till denna variation i vorikonazols farmakokinetik (PK). I två studier kommer utredarna att registrera 80 barn/ungdomar som får oral eller intravenös vorikonazol, dividerat med ålder under 2 år (n=15), och 2-18 år (n=65). Från varje patient kommer utredarna att samla in följande: 1) ett blodprov för detektering av flera genetiska förändringar som är kända för att påverka läkemedelsmetaboliserande enzym (DME) aktivitet; 2) upp till 9 blodprover efter en voriconazoldos för mätning av voriconazol ("PK-provtagning"); 3) uppföljningsprov efter varje PK-provtagningsbesök vid behov för att justera dosen så att vorikonazolkoncentrationerna i blodet är tillfredsställande (känd som terapeutisk läkemedelsövervakning eller TDM). Vid tidpunkten för vorikonazoldosen före PK-provtagningen kommer vi också att ge engångsdoser intravenöst eller oralt (motsvarande administreringssättet för vorikonazol) låga doser av esomeprazol (ett antacidum), midazolam (ett lugnande medel) och ranitidin (ett antacidum). ) som en cocktail för att testa eller undersöka DME-aktivitet. Alla dessa mediciner används redan ofta hos barn. Utredarna kommer att uppskatta DME-aktivitet eller fenotyp med hjälp av förhållandet mellan probeläkemedelsmetabolit och moderläkemedelskoncentrationer, samtidigt som de kvantifierar mängden DME genetiskt material (mRNA) och protein i vita blodkroppar. Utredarna kommer att testa samband mellan DME-aktivitet, mRNA, protein, vorikonazol-PK, ålder, kön och sjukdomsgrad. Utredarna kommer också att använda ett datorprogram för att integrera alla dessa data för att utveckla en heltäckande modell som kommer att förutsäga blodkoncentrationer av vorikonazol hos barn i alla åldrar, samt hjälpa läkare och farmaceuter att dosera vorikonazol mer exakt. Den totala studietiden för varje ämnet kommer att vara till efter TDM-uppföljningsbesöket, vanligtvis cirka en vecka.