Ontwikkeling van de farmacokinetiek en het metabolisme van voriconazol bij kinderen en adolescenten

Het sterftecijfer bij kinderen van de invasieve schimmelinfectie genaamd aspergillose is meer dan 50%. Voriconazol is de eerstelijnsbehandeling voor deze infectie. In een eerdere publicatie hebben de onderzoekers een zeer significante relatie aangetoond tussen de plasmaconcentraties van voriconazol en de overleving. De dosering van voriconazol is momenteel echter slecht vastgesteld en de plasmablootstelling aan geneesmiddelen varieert tussen kinderen met 400% of meer, zelfs na intraveneuze dosering. Het doel van deze studie is om de redenen voor deze variabiliteit in de farmacokinetiek (PK) van voriconazol te onderzoeken. In twee studies zullen de onderzoekers 80 kinderen/adolescenten inschrijven die oraal of intraveneus voriconazol krijgen, gedeeld door leeftijd jonger dan 2 jaar (n=15). en 2-18 jaar (n=65). Van elke patiënt zullen de onderzoekers het volgende verzamelen: 1) een bloedmonster voor detectie van verschillende genetische veranderingen waarvan bekend is dat ze de activiteit van geneesmiddelmetaboliserende enzymen (DME) beïnvloeden; 2) tot 9 bloedmonsters na een dosis voriconazol voor meting van voriconazol ("PK-afname"); 3) follow-upmonsters na elk PK-bemonsteringsbezoek, indien nodig om de dosis aan te passen zodat de voriconazolconcentraties in het bloed bevredigend zijn (bekend als therapeutische geneesmiddelmonitoring of TDM). Op het moment van de dosis voriconazol voorafgaand aan de PK-afname, zullen we ook eenmalige IV of orale (overeenkomend met de wijze van toediening van voriconazol) lage doses esomeprazol (een antacidum), midazolam (een kalmerend middel) en ranitidine (een antacidum) geven. ) als een cocktail om DME-activiteit te testen of te onderzoeken. Al deze medicijnen worden al vaak bij kinderen gebruikt. De onderzoekers zullen de DME-activiteit of het fenotype schatten met behulp van verhoudingen van de metaboliet van de probe-medicijn tot de concentratie van het moedergeneesmiddel, terwijl ze tegelijkertijd de hoeveelheid DME-genetisch materiaal (mRNA) en eiwit in witte bloedcellen kwantificeren. De onderzoekers zullen associaties testen tussen DME-activiteit, mRNA, eiwit, voriconazol PK, leeftijd, geslacht en mate van ziekte. De onderzoekers zullen ook een computerprogramma gebruiken om al deze gegevens te integreren om een ​​alomvattend model te ontwikkelen dat de bloedconcentraties van voriconazol bij kinderen van alle leeftijden zal voorspellen, en om artsen en apothekers te helpen voriconazol nauwkeuriger te doseren. onderwerp zal zijn tot na het TDM-vervolgbezoek, over het algemeen ongeveer een week.