Vývoj farmakokinetiky a metabolismu vorikonazolu u dětí a dospívajících

Úmrtnost dětí na invazivní houbovou infekci zvanou aspergilóza je více než 50%. Léčba této infekce je vorikonazolem první volby. V předchozí publikaci výzkumníci prokázali vysoce významný vztah mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a přežitím. Dávkování vorikonazolu je však v současné době špatně zavedeno a plazmatická expozice léku se u dětí liší o 400 % nebo více, a to i po intravenózním podání. Cílem této studie je prozkoumat důvody této variability farmakokinetiky (PK) vorikonazolu. Ve dvou studiích výzkumníci zařadí 80 dětí/dospívajících užívajících perorální nebo intravenózní vorikonazol, rozdělených podle věku do 2 let (n=15), a 2-18 let (n=65). Od každého pacienta vyšetřovatelé odeberou následující: 1) vzorek krve pro detekci několika genetických změn, o nichž je známo, že ovlivňují aktivitu enzymu metabolizujícího léky (DME); 2) až 9 krevních vzorků po dávce vorikonazolu pro měření vorikonazolu ("PK odběr"); 3) kontrolní vzorky po každé odběrové návštěvě PK, pokud je to nutné k úpravě dávky tak, aby koncentrace vorikonazolu v krvi byly uspokojivé (známé jako terapeutické monitorování léků nebo TDM). V době podání dávky vorikonazolu před odběrem PK také podáme jednorázově IV nebo perorálně (odpovídající cestě podání vorikonazolu) nízké dávky esomeprazolu (antacidum), midazolamu (sedativa) a ranitidinu (antacida). ) jako koktejl pro testování nebo sondování aktivity DME. Všechny tyto léky se již běžně používají u dětí. Vyšetřovatelé odhadnou aktivitu nebo fenotyp DME pomocí poměrů sondového metabolitu léčiva ke koncentraci mateřského léčiva, přičemž současně kvantifikují množství genetického materiálu DME (mRNA) a proteinu v bílých krvinkách. Vyšetřovatelé budou testovat souvislosti mezi aktivitou DME, mRNA, proteinem, vorikonazolem PK, věkem, pohlavím a stupněm onemocnění. Vyšetřovatelé také použijí počítačový program k integraci všech těchto dat k vývoji komplexního modelu, který bude předpovídat koncentrace vorikonazolu v krvi u dětí všech věkových kategorií, a také pomůže lékařům a lékárníkům přesněji dávkovat vorikonazol. Celková doba trvání studie pro každou subjekt bude až po následné návštěvě TDM, obecně asi jeden týden.