Développement de la pharmacocinétique et du métabolisme du voriconazole chez les enfants et les adolescents

Le taux de mortalité chez les enfants de l'infection fongique invasive appelée aspergillose est de plus de 50 %. Le voriconazole est le traitement de première intention de cette infection. Dans une publication précédente, les chercheurs ont montré une relation hautement significative entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et la survie. Cependant, le dosage du voriconazole est actuellement mal établi et l'exposition plasmatique aux médicaments varie de 400 % ou plus entre les enfants, même après administration intraveineuse. L'objectif de cette étude est d'étudier les raisons de cette variabilité de la pharmacocinétique (PK) du voriconazole. Dans deux études, les investigateurs recruteront 80 enfants/adolescents recevant du voriconazole par voie orale ou intraveineuse, divisés par âge inférieur à 2 ans (n=15), et 2-18 ans (n=65). Pour chaque patient, les enquêteurs prélèveront les éléments suivants : 1) un échantillon de sang pour la détection de plusieurs modifications génétiques connues pour affecter l'activité de l'enzyme métabolisant les médicaments (DME) ; 2) jusqu'à 9 échantillons de sang après une dose de voriconazole pour la mesure du voriconazole ("échantillonnage PK"); 3) des prélèvements de suivi après chaque visite de prélèvement PK si nécessaire pour ajuster la dose afin que les concentrations de voriconazole dans le sang soient satisfaisantes (appelé suivi thérapeutique médicamenteux ou TDM). Au moment de la dose de voriconazole avant le prélèvement PK, nous administrerons également de faibles doses uniques IV ou orales (correspondant à la voie d'administration du voriconazole) d'ésoméprazole (un antiacide), de midazolam (un sédatif) et de ranitidine (un antiacide). ) en cocktail pour tester ou sonder l'activité du DME. Tous ces médicaments sont déjà couramment utilisés chez les enfants. Les chercheurs estimeront l'activité ou le phénotype du DME à l'aide de ratios entre le métabolite du médicament sonde et les concentrations du médicament parent, tout en quantifiant simultanément la quantité de matériel génétique du DME (ARNm) et de protéines dans les globules blancs. Les chercheurs testeront les associations entre l'activité du DME, l'ARNm, la protéine, la pharmacocinétique du voriconazole, l'âge, le sexe et le degré de maladie. Les enquêteurs utiliseront également un programme informatique pour intégrer toutes ces données afin de développer un modèle complet qui permettra de prédire les concentrations sanguines de voriconazole chez les enfants de tous âges, ainsi que d'aider les médecins et les pharmaciens à doser le voriconazole avec plus de précision. La durée totale de l'étude pour chaque sujet sera jusqu'après la visite de suivi du TDM, généralement environ une semaine.