Rozwój farmakokinetyki i metabolizmu worykonazolu u dzieci i młodzieży

Śmiertelność dzieci z powodu inwazyjnej infekcji grzybiczej zwanej aspergilozą wynosi ponad 50%. Worykonazol jest lekiem pierwszego rzutu w tej infekcji. We wcześniejszej publikacji badacze wykazali wysoce istotny związek między stężeniem worykonazolu w osoczu a przeżyciem. Jednak dawkowanie worykonazolu jest obecnie słabo ustalone, a ekspozycja na lek w osoczu różni się u dzieci o 400% lub więcej, nawet po podaniu dożylnym. Celem tego badania jest zbadanie przyczyn tej zmienności farmakokinetyki (PK) worykonazolu. W dwóch badaniach badacze włączą 80 dzieci/młodzieży otrzymujących worykonazol doustnie lub dożylnie, podzielonych według wieku poniżej 2 lat (n=15), i 2-18 lat (n=65). Od każdego pacjenta badacze pobiorą następujące elementy: 1) próbkę krwi w celu wykrycia kilku zmian genetycznych, o których wiadomo, że wpływają na aktywność enzymu metabolizującego leki (DME); 2) do 9 próbek krwi po podaniu dawki worykonazolu w celu oznaczenia worykonazolu („próbki PK”); 3) badania kontrolne po każdej wizycie PK w celu dostosowania dawki worykonazolu w celu uzyskania zadowalającego stężenia worykonazolu we krwi (tzw. terapeutyczne monitorowanie leku lub TDM). W czasie podania dawki worykonazolu przed pobraniem próbek farmakokinetycznych podamy również pojedyncze IV lub doustnie (zgodnie z drogą podania worykonazolu) małe dawki esomeprazolu (środek zobojętniający kwas), midazolamu (środek uspokajający) i ranitydyny (środek zobojętniający kwas żołądkowy). ) jako koktajl do testowania lub sondowania aktywności DME. Wszystkie te leki są już powszechnie stosowane u dzieci. Badacze oszacują aktywność lub fenotyp DME na podstawie stosunku metabolitu badanego leku do stężenia leku macierzystego, jednocześnie określając ilościowo ilość materiału genetycznego DME (mRNA) i białka w białych krwinkach. Badacze przetestują powiązania między aktywnością DME, mRNA, białkiem, farmakokinetyką worykonazolu, wiekiem, płcią i stopniem choroby. Badacze wykorzystają również program komputerowy do zintegrowania wszystkich tych danych w celu opracowania kompleksowego modelu, który będzie przewidywał stężenie worykonazolu we krwi u dzieci w każdym wieku, a także pomoże lekarzom i farmaceutom w dokładniejszym dawkowaniu worykonazolu. Całkowity czas trwania badania dla każdego temat będzie trwał do czasu wizyty kontrolnej TDM, zwykle około jednego tygodnia.