Desarrollo de la farmacocinética y el metabolismo del voriconazol en niños y adolescentes

La tasa de mortalidad en niños a causa de la infección fúngica invasiva llamada aspergilosis es superior al 50 %. El voriconazol es el tratamiento de primera línea para esta infección. En una publicación anterior, los investigadores demostraron una relación altamente significativa entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y la supervivencia. Sin embargo, la dosificación de voriconazol actualmente está poco establecida y la exposición al fármaco en plasma varía entre los niños en un 400% o más, incluso después de la dosificación intravenosa. El objetivo de este estudio es investigar las razones de esta variabilidad en la farmacocinética (PK) del voriconazol. En dos estudios, los investigadores reclutarán a 80 niños/adolescentes que reciben voriconazol oral o intravenoso, divididos por edad menor de 2 años (n=15), y 2-18 años (n=65). De cada paciente, los investigadores recolectarán lo siguiente: 1) una muestra de sangre para la detección de varios cambios genéticos que se sabe que afectan la actividad de la enzima metabolizadora de fármacos (DME); 2) hasta 9 muestras de sangre después de una dosis de voriconazol para la medición de voriconazol ("muestreo PK"); 3) muestras de seguimiento después de cada visita de muestreo farmacocinético si es necesario para ajustar la dosis de modo que las concentraciones de voriconazol en la sangre sean satisfactorias (lo que se conoce como control terapéutico del fármaco o TDM). En el momento de la dosis de voriconazol antes de la toma de muestra farmacocinética, también administraremos dosis bajas de esomeprazol (un antiácido), midazolam (un sedante) y ranitidina (un antiácido). ) como un cóctel para probar o sondear la actividad de DME. Todos estos medicamentos ya se usan comúnmente en niños. Los investigadores estimarán la actividad o el fenotipo de DME utilizando las proporciones del metabolito del fármaco de prueba y las concentraciones del fármaco original, mientras cuantifican simultáneamente la cantidad de material genético (ARNm) de DME y proteína en los glóbulos blancos. Los investigadores evaluarán las asociaciones entre la actividad de DME, el ARNm, la proteína, la farmacocinética de voriconazol, la edad, el sexo y el grado de enfermedad. Los investigadores también usarán un programa de computadora para integrar todos estos datos para desarrollar un modelo integral que prediga las concentraciones de voriconazol en sangre en niños de todas las edades, así como ayudar a los médicos y farmacéuticos a dosificar el voriconazol con mayor precisión. La duración total del estudio para cada el tema será hasta después de la visita de seguimiento de TDM, generalmente alrededor de una semana.